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1楼
发表于 2008-11-16 01:40
【摘要】目的：探讨拉米夫定 (LVD) 治疗4周检测血清HBV DNA水平对远期HBV DNA转阴率、ALT复常率和耐药发生率的预测价值。方法：入组100例YMDD阴性的慢性乙型肝炎患者（CHB），其中HBeAg阳性患者72例，HBeAg阴性患者28例。男70例，女30例。LVD 100 mg/d治疗4周，检测血清HBV DNA水平，将HBV DNA<103拷贝/mL患者45例和≥103拷贝/mL 55例分别作为Ⅰ组和Ⅱ组继续观察。治疗52周后,检测血清HBV DNA，ALT，HBV M和YMDD。结果：血清HBV DNA转阴率：Ⅰ组为93.3%，Ⅱ组为43.6%，χ2=27.24，P<0.001；ALT复常率：Ⅰ组为95.6%，Ⅱ组为70.9%，χ2=10.186，P=0.001；YMDD变异率：Ⅰ组为0%，Ⅱ组为23.6%， χ2=12.226，P<0.001；HBeAg血清转换率：Ⅰ组为55.6%，Ⅱ组为36.3%，χ2=3.683，P=0.055。结论：拉米夫定治疗4周对HBV DNA的抑制程度可预测52周的疗效。 【关键词】 YMDD变异 拉米夫定 阿德福韦酯 慢性乙型肝炎
近年来，随着核苷类似物应用于慢性乙型肝炎(CHB)的治疗，CHB的治疗状况有了很大的改善。目前国内已上市的有拉米夫定(LVD)，阿德福韦酯(ADV)，恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)，这些药物长期服用均易产生时间依赖性耐药，因此，如何降低或避免耐药是亟待解决的问题。
病毒耐药虽然与用药时间有关，但也存在个体差异。已有研究表明, 如果LVD和ADV早期(6个月或12个月) 能获得较强病毒抑制效果,远期耐药率越低。近日发表的LdT的全球注册试验(GLOBE研究)是迄今为止规模最大的一项慢性乙肝治疗药物全球性注册试验,该研究进行了24周血清HBV DNA水平与1年和2年疗效的相关性分析发现,早期(治疗24周时)对HBV DNA的抑制程度,可预示治疗1年和2年可获得的疗效［１］。以上结果提示,核苷类似物的早期病毒学抑制与远期疗效和耐药的发生有一定相关性。LVD在国内已上市的核苷类似物中有价格较低、疗效较好、耐药率高的特点。但是LVD治疗的最佳预测时间及病毒抑制程度对远期疗效的预测，特别是更早期疗效预测的研究尚少。为此，本研究就100例CHB患者LVD治疗4周后血清HBV DNA的水平与52周的疗效进行比较分析，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择、排除标准
入选对象为2004年4月～2005年4月在本院就诊的慢性乙型肝炎患者，符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合制订的“慢性乙型肝炎防治指南”诊断标准［2］。①年龄:18岁～65岁间，男女不限;②HBV血清标志物: 筛选时HBsAg阳性超过6个月，血清HBV DNA≥104拷贝/mL;③筛选前6个月内曾有血清丙氨酸转氨酸(ALT)≥2倍正常值(ULN)，且在入选时血清ALT>1×ULN；④签署治疗知情同意书。筛选时有以下任一条件者排除：①入选前半年内应用过或目前正在应用a-干扰素、核苷类抗HBV药物、胸腺肽或其它具有抗HBV作用的药物；②血清肌酐>1.5 mg/dL(≥133 μmol/L);③抗HCV、抗HDV、抗HIV阳性，患自身免疫性肝炎（抗核抗体滴度>1∶160）；④有酗酒、药物滥用史、对核苷或核苷类似物过敏史。
1.2 研究设计
符合入选条件的患者首先进行YMDD检测［3］，YMDD阴性者进入研究，共有100例患者入选。用LVD(批号不同)均由葛兰素史克医药公司生产，100 mg/d，口服。治疗4周后，检测血清HBV DNA水平，按照是否低于检测下限分为两组：HBV DNA<103拷贝/mL(Ⅰ组)和≥103拷贝/mL(Ⅱ组),继续用同样剂量治疗52周。
1.3 检测指标
分别在治疗前、治疗4周和52周时检测ALT、HBV DNA和YMDD变异，52周时检测HBsAg、抗-HBs和HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。HBV DNA检测下限为<103拷贝/mL (Roche公司Lightcycler荧光PCR扩增仪)。HBsAg、抗-HBs和HBeAg、抗-HBe、抗-HBc采用Abbott酶联免疫试剂检测。
1.4 YMDD检测方法
HBV YMDD变异采用错配PCR方法检测：①引物设计: 根据 Genbank (AF282917)中的HBV DNA多聚酶基因序列，采用Primer Premier 5.0软件辅助分析设计错配引物（表1）。（引物由上海宝生科技发展有限公司合成）。②HBV P基因扩增:用表1中的两对引物分别扩增HBV聚合酶的酶活性区基因。③PCR产物的鉴定 CR产物经2.0%琼脂糖凝胶电泳, EB染色，在紫外透射仪下观察，样本位于Marker约165 bp和167 bp处的条带分别为rtM204V和rtM204I变异。
表1 突变位点及引物序列（略）
1.5 疗效评估
主要疗效评估指标为治疗52周的血清HBV DNA转阴率和YMDD变异率，次要指标为ALT复常率和HBeAg血清转换率。
1.6 统计学分析
应用SPSS软件进行数据处理。连续性变量的统计采用均数±标准差,两组间比较采用t检验，两分类变量的统计采用百分比，采用χ2检验,以P<0.05表示有统计学差异。
2 结果
2.1 两组患者及基线特征指标比较
患者的人口学特征和基线特征相似，统计学无显著性差异(P>0.05)，具有可比性(见表2)。
表2 两组患者基线特征（略）
2.2. 两组患者治疗52周时疗效
Ⅰ组在52周HBV DNA转阴率、ALT复常率和HBeAg血清转换率较高，YMDD变异率较低。可见，早期对病毒的强效抑制作用增加了52周HBV DNA达到PCR检测不到和HBeAg血清转换的可能性，降低了52周病毒耐药的可能性(见表3)。
表3 两组患者治疗52周时的情况（略）
3 讨论
已有研究表明，病毒学的早期应答情况对于远期疗效具有很好的预测价值［4～6］。Keeffe教授最近提出了“路线图概念”（Roadmap Concept），即在治疗的不同时间点评估患者对治疗的应答情况,及时调整治疗策略,以相应降低核苷类似物的耐药风险。近年来LVD、ADV、ETV及LdT研究结果显示,早期病毒学抑制程度与远期疗效和耐药性发生有一定的相关性。但这些研究大都以24周为预测时间点，且未说明预测时间点确定的依据。何时才是疗效预测的最佳时间点，更早预测时间点是否具有同样价值，最近黎青龙等［7］采用回顾性调查和ROC曲线分析HBV DNA水平预测长期抗病毒疗效的最佳时间点的结果发现，在LVD治疗的第4周检测HBV DNA水平就可以预测5年之后的抗病毒疗效，而且不出现YMDD变异。本试验以LVD治疗4周作为预测时间点，52周后，Ⅰ组和Ⅱ组在HBV DNA转阴率，ALT复常率和YMDD变异率上有统计学差异(P<0.05),Ⅰ组52周的YMDD变异率为0%，与上述结果相一致，提示治疗4周可以作为预后好和降低耐药风险的最佳预测时间点。
本研究结果显示，LVD治疗4周， 如果HBV DNA<103, 继续治疗至52周，不仅获得较好疗效，且没有发生YMDD变异。LVD价格便宜，更早决定这部分患者继续使用LVD，可使他们获得最佳的效价比。另一方面，Lok等［8］研究发现核苷类似物不合理的序贯治疗，会使患者体内病毒株复杂化，甚至有多重耐药株出现。因为LVD耐药率较高，又与ETV和LdT存在交叉耐药现象，对于HBV DNA≥103患者，在发生YMDD变异之前及早调整治疗方案，可避免LVD耐药后再换用ETV或LdT发生耐药率增加的问题。根据4周 HBV DNA水平及时调整治疗方案，同样使患者获得最佳效价比，并能较早地避免多重耐药的出现以及由此可能产生的严重流行病学危害，减轻患者的经济负担和社会资源的浪费。核苷类似物疗程尚不确定, 4周预测更长时间疗效的价值，还有待更多病例进一步观察。
【参考文献】
［1］ Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al.Two-Year Results from the GLOBE Trial in Patients with Hepatitis B: Greater Clinical and Antiviral Efficacy for Telbivudine(LdT) vs Lamivudine. Hepatology, 2006,44(4S uppl1):222 A.
［2］ 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［Ｊ］.中华传染病杂志,2005,23:421～431.
［3］ Kobayashi S, Ide T, Sata M. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol,2001,34:584～586.
［4］ Bzowej N, Chan LYH, Lai CL, et al.A randomized trial of telbivudine (LdT) vs. Adefovir for HBeAg-positive chronic hepatitis B: final week 52 results. Hepatology, 2006,44(4,Suppl1):563A.
［5］ DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al.Telbivudine GLOBE trial: Maximal early HBV suppression is predictive of optimal two-year efficacy in nucleoside-treated hepatitis B patients. Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.
［6］ Zhou XJ, Boehme RE, Chao G,et al.HBV Viral Dynamics of Telbivudine vs. Lamivudine and the Combination: Relevance of Early Viral Suppression to Better Long-Term Clinical Respone. J Hepatology,2005,42(Suppl.2):194.
［7］ Yuen MF, Fong DY, Wong DK,et al.Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response. Hepatology, 2007, 46(6):1 695～1 703.
［8］ Yim HJ, Hussain M, Liu Y,et al.Evolution of Multi-Drug Resistant Hepatitis B virus During Sequential Therapy. Hepatology,2006,44(3):703～712. |
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