王宇明教授谈慢性乙肝患者何时可以停药

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王宇明教授谈慢性乙肝患者何时可以停药
搜狐健康：[/size]今年4月的亚太区肝病年会和刚刚召开的沪港肝病会中，有一项很重要的内容就是《2008年新版亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》（以下简称“新指南”）的发布和解读，指南中明确了慢性乙肝抗病毒治疗的停药问题，请王教授先给我们介绍一下这个指南的地位，指南中关于乙肝治疗停药的具体建议是怎么写的。
王宇明：亚太地区指亚洲和太平洋地区包括澳大利亚、新西兰等等，亚太地区在肝病方面是非常重要的，全世界绝大部分主要是乙肝患者集中在亚太地区，中国集中了全世界人口的1/4到1/5，而且我国的HBsAg携带率很高，在全世界的3.5亿中占据近1/3。
　　假如把美国的肝病联合会和欧洲的肝病联合会与亚太肝病学会作一个比较的话，前二者对于乙肝的关注只占约30%，70%是其他肝病包括丙肝；在亚太地区至少70%是乙肝，其中我国丙肝相对于欧美、日本来说比较少。日本比较特殊，虽然也属于亚洲，但是日本乙肝的患病率高于欧美，但低于中国。
　　亚太肝病学会这次颁布的新乙肝指南，对过去的内容有较多更新，其中有一条关于停药标准。对此业内人士正在讨论和学习过程中，基本精神比较简单，E抗原阳性的慢乙肝经过治疗之后达标，这个达标是指HBV DNA已经阴转即测不出来了，同时E抗原发生血清学转换，即E抗原消失和E抗体产生，如果加上ALT正常即三项达标的话，每隔半年检查一次，连续两次也就是说一年以上达标就可以停药了。
　　这一内容和我国的情况有点不一样，我国三年前（2005年）有一个慢乙肝指南，指南中要求治疗一年以后再进行倒计时巩固，巩固的方法也是一样，至少连续两次每半年查一次仍然达标的话才可以停药。这样看起来我国的基本疗程对于E抗原阳性的病人至少两年以上，而亚太《新指南》的要求不是特别严格，没有1年基本疗程的要求。这样，快速达标即1年内达标的人可能早一点停药。
　　《新指南》的这一规定是有一定合理内涵的，对于乙肝这种疾病，如果病人自身的免疫反应比较强，很快就发生血清学转换，特别是转氨酶比较高，加上免疫应答比较强，越早转换稳定性越高。我国目前使用的检测方法准确度不是很高，按国际金标准表面抗原可作定量，E抗原E抗体可作半定量，如果定量检测非常稳定，可以按《新指南》中建议的时间停药，如果检测的条件不完善，像我国指南那样巩固时间长一点对于病人是有好处的。
　　E抗原阴性的患者，因为无法在E抗原、E抗体上面做出任何的评判，E抗原阴性的慢乙肝包括E抗原阴性但是E抗体没有出现，还有E抗体出现就是小三阳，前面那一种有些病人称之为二阳（第一、五项阳性），即第一项表面抗原阳性和第五项核心抗体阳性，这种情况的达标在评判上是比较困难的，近年提出以HBsAg消失作为标准，但仍有争论。
　　按照我国的指南，国外绝大多数学者都认为，对于e抗原阴性乙肝，只要求DNA阴转（E抗原不作为要求），这种情况下基本疗程一年，巩固的时间延长半年，总共一年半的时间，基本疗程是两年半。
　　然而，新近国际上提出一个新的概念，希望这种病人最好能达到表面抗原的血清学消失，但是实际很难做到。因为这些病人不管是用干扰素还是核苷类似物治疗，获得表面抗原血清学转换的比例都很低。总而言之，国际上尚未公认一定要达到表面抗原消失或者血清学转换，基本还是参照过去的标准，巩固的时间更长一点。如果有病人发生了肝硬化失代偿，巩固治疗的时间还要长，甚至考虑终生治疗。

　　中国乙肝患者E抗原阳性与阴性的分布情况如何？

　　搜狐健康：对于大部分的慢性乙肝患者E抗原阳性占到更大的比例。
　　王宇明：到现在为止我国绝大多数还是E抗原阳性的病人（约60%），但是在欧美国家不一样，如意大利等地中海国家，E抗原阴性的慢乙肝占到80%～90%，这和人群人种（如高加索人）有关，另外此类患者年龄偏大，可能过去的E抗原阳性后来发生变异形成免疫逃避的状态，E抗原变成阴性，因而随年龄增长E抗原阴性的慢乙肝增多。我国统计40%左右，现在逐渐在增加，以后E抗原阴性的慢乙肝可能是重要的研究领域。
搜狐健康：从您介绍停药的情况当中我们判断，有几个指标很重要，HBV—DNA还有血清学，网友更关心的是现在判断乙肝的治疗方面，包括两大类药物，干扰素、核苷类似物。
这两类药物在降低DNA方面还有血清学转换方面有什么特点？
王宇明：干扰素主要以免疫调节为主，也有抗病毒的作用，它主要针对免疫调节，早期治疗时转氨酶一段时间可能比较高，DNA下降幅度不像核苷类似物那么快，但是E抗原血清学转换比较高，其中少数可出现表面抗原的消失或者转换；另外疗程有限，基本固定是一年，现在有延长的趋势。现在对于普通干扰素大家公认4～6个月，这是国际上的金标准，有的病人会延长一点，聚乙二醇干扰素延长到一年甚至更长时间，如果有继续治疗价值者可延长疗程。
　　相对来说核苷类似物抑制DNA很快，有重症风险病人尤为适宜，且服用方便，无不良反应；缺点是血清学转换比较慢，服药时间长，但是替比夫定这个药物比较特殊，它的血清转换率比较高，几乎可以与干扰素媲美。不过，按照此类药物的基本疗程规律，在我国一般很少低于两年的治疗时间。否则，由于巩固时间太短，易发生复发。
王宇明：过去我们讲治疗目标，核苷类似物的目标主要是长期稳定抑制HBV DNA，改善组织学状态。
干扰素则侧重于血清学转换，只有这样才能保证停药之后不会复发。两者都很重要，既要肝功能正常，又要组织学、血清学转换，只有这样才能长期停药，让病人长治久安。
　　现在新的发展趋势是各取所长。例如，现在恩替卡韦和替比夫定这两个药物在强效快速抑制HBV DNA方面非常快，肝功能很容易正常，组织学好转也非常快。同时前者耐药率较低，而后者的血清学转换在所有核苷类似物中是比较高的。
　　举个例子，如果病人的转氨酶是两倍以上正常值，经过24周替比夫定DNA不可测的话，在两年的时候有47%可以完全达标（即实现E抗原血清学转换）。这个完全达标是指ALT正常，DNA测不出来，E抗原血清学转换，通过半年不到的时间就可预测，从而使病人和医生增强信心。再加一个条件，如果病人的DNA偏低，是9次方以下，ALT两倍以上，24周测不出的话，52%的病人可以达标。这种达标经过1年以上巩固之后就可以停药，这一数据是非常令人振奋的。
　　目前根据循证医学研究，提出路线图的概念。所谓路线图自古以来就有，张仲景、李时珍当时就有路线图，要望闻问切，要看舌苔，服药之后过几天要加减药物，进行个体化的治疗，这就是路线图。路线图在总的治疗上是一个潮流，乙肝治疗的路线图比较重要，当然目前的经验只是初步的，有些情况不是特别清楚，但是其他各个药物各种路线图有些有一点苗头，有一些不太清楚，我们不能把一个药物的路线图放到另一个或所有的药物上面。现在替比夫定的路线图对于临床上还是很有好处的，很有帮助。

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乙肝治疗过程中多长时间进行一次检测？
　　搜狐健康：以前大家强调慢性乙肝的治疗是非常漫长的过程，刚才也谈到最少需要两年，在两年的治疗过程当中对于病毒的DNA还有E抗原、E抗体的检测也是非常重要的，大概有多长时间的定期检测？
　　王宇明：检测DNA是比较重要的，如果病情比较重或系重症肝炎，DNA的检测应频繁一些，因为这是一个高变期，病情变化特别快，有必要的话需半个月或一个月检测一次。
有的病人由于经济条件等的影响，在没有危险的情况下，根据临床实际监测也可以放宽，为每3月一次。
　　关于E抗原E抗体的定量，目前我们只能做半定量，表面抗原和抗体也可做定量，更多的方法正在逐渐增加，但我个人提议，首先检测的应该是肝功能，因其非常便宜；其次是DNA，因为如果走路线图不测DNA就不知道发生了什么，不知道有没有耐药问题；至于血清学E抗原和E抗体的半定量，我个人主张是快要接近目标的时候测，而且只测这2项时价格并不贵（我科为60元）。快要接近目标的时候做两、三次定量就可能了解真正的血清学转换。我认为这是一个非常好的方法，经济上比较节约。

停药复发的患者如何选择药物和治疗时机？
　　搜狐健康：停药之后如果复发，如何选择药物和治疗时机？
　　王宇明：要分成E抗原阳性还是阴性，按照2000年的肝炎防治方案很少这样讲，慢性肝炎最先是慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎，两者的区别是有没有肝坏死。 后来发现这个界定不是太合适，慢牵肝也有炎症，只是程度有差异，慢性肝炎分成轻中重还是不一样，轻中重还是有用处，严重程度、纤维化的程度，肝结构的变化……E抗原阴性阳性这个分法还是很正确的，不管用干扰素还是核苷类似物，E抗原都很重要。
　　E抗原阳性的病人，E抗原发生血清学转换之后，反弹较少。干扰素的反弹比较少，核苷类似物反弹略高，但是经过巩固，按照正规的亚太或者我国的巩固治疗之后，它的反弹也会比较低。比如我们现在各种核苷类似物大致都是在80%以上的稳定率，经过长时间的观察，对E抗原阳性来说比较好，起码有80%以上的可能不会反弹，但是也需要经过监测。
　　反弹以后在什么时间进行再治疗是非常有效的，过去用药有效的我们再用它的药物往往是有效的我们称之为经验性治疗，反弹以后治疗的时间点也非常重要，一般来说抗病毒治疗都有一个特点，免疫反应ALT的水平，如果反弹的时候伴有ALT水平增高，从医生的角度来说越高越好治，从病人角度来讲太高变成重症肝炎也不行，治疗的时间点很重要。
　　现在有一个很大的挑战，E抗原阴性的慢性乙肝反弹率比较高，不管用哪种方法治疗都是偏高的。干扰素用的时间长一点，会不会反弹低一点？可能会低一点，但是耗费的财力花费比较大，明确的结论现在观察还不足。针对E抗原阴性的慢乙肝达到表面抗原消失是最好的，如果不能达到的话停药以后再治疗要做好准备，检测是很必要的。
　　通常，我们的检测要考虑实际，结合患者的病情和经济情况，平衡一下风险利益进行再治疗，一般转氨酶高并伴有DNA增高时都需要进行再治疗。
干扰素与核苷类似物在适用人群上有没有区别？
　　搜狐健康：刚才谈到对于治疗慢性乙肝两类药物，这两类药物在选择病人方面有没有一些优势人群？
　　王宇明：大致上可以分成三种情况，一种是适合用干扰素，一种适合用核苷类似物，第三种情况两者都可以。
1．干扰素：如果病人第一次发病，转氨酶比较高，年纪较轻，肝脏基础情况和一般情况比较好，且经济条件也还不错，可以考虑用长效干扰素，即聚乙二醇干扰素（花费比较高，每周约需1 000多元）。其中，如果病人是女性，急着生孩子并希望尽早结束疗程，可用普通干扰素。
　　2．核苷类似物：核苷类似物对不同基因型无明显差异（干扰素对A型最好，B型其次，C型弱一点，D型相对不太好），如果病人是重症或失代偿患者只能考虑核苷类药物。
　　此外，过去有人认为一旦发生肝癌，因其病死率极高，曾认为没有必要抗病毒治疗，而现在不这样看，如果早期使用射频消融等，或手术切除，抗病毒治疗还是很重要的。抗病毒之后才可以把肝炎、肝硬化、肝癌这个路径整个有效阻断。
　　相对来说核苷类似物适应性比较广泛，应用者比较多，大部分的人群都可以，因而占据重要位置。
　　3．干扰素和核苷类似物均可：这需要结合病人的经济条件、意愿等综合考虑，有些病人开头用了干扰素不适应，或副反应太强，再用核苷类似物。也有些病人因较年轻，对干扰素的耐受能力强，且希望疗程不要太长，故可选用干扰素类。如前所述，如果病人转氨酶两倍以上，DNA在9次方以下，经替比夫定治疗，两年达标的几率较高，医生心中有数，就可以给病人交个底。在两类药物都合适时，病人的意愿也很重要，故医患交流不可缺少。

　　怀孕了还可以用抗病毒药物吗？
　　搜狐健康：干扰素在血清学转换率方面有一些优势，刚才介绍了核苷类似物里面的替比夫定血清学转换率也相对比较高，但是副作用稍微小，没有干扰素那么大。
　　王宇明：是的。核苷类似物总体上副反应都是比较轻微，特别是替比夫定现在被评为B级。亚太肝病学会（AASLD）指南现在提出一个推荐意见，生育期的妇女在抗病毒治疗中如发生妊娠，怀孕期间可使用妊娠B级药物即替比夫定，安全度比较高。
如何通过线路图来指导乙肝治疗
　　搜狐健康：您刚才提到路线图的概念，我们选择患者DNA小于10的9次方，还有一半的患者达不到停药的标准，这些患者是否需要继续治疗？
　　王宇明：国际上有一位很著名的肝病学家Keefe教授写过一个意见，分成三种情况：
　　第一种是应答率比较好的，DNA测不出来。
    第二种是应答不适当，这种应答在10的4次方以上。我国专家意见，在10的3次方和4次方之间可以观察12周时间，这是因为我国检测的准确度只有10的3次方以下是测不准的，大于10的4次方须采取措施。这些措施是调整治疗，现在联合治疗比较多一点，在耐药方面不交叉的两种药物一起进行联合，现在选择比较多的是用阿德福韦酯。如果中间状态10的3次方到4次方之间观察12周，往上走作为应答不适当就加药，如果应答好的话可继续用药。
　　如病人最先用药时机并不是很好，系假性转氨酶增高，如有的病人生病或者喝酒或者用过肝损伤药物或者有导致转氨酶升高的其他疾病，并不一定反映乙肝免疫的应答，所以DNA降的特别不好，在这种情况下停药等待时机再治疗也可以。因为应用的时间短，相对说耐药株没有产生，只是宿主免疫应答不够，另外再找一个时间治疗的话，时机好的话同样药物同样可以产生疗效，这种可能性是存在的。

    新指南中一线药物的选择有哪些变化？　
　  搜狐健康：我们今天重点谈的是指南关于停药的建议，除了停药建议之外还有哪些问题？
　　王宇明：其实起始比停药更重要，比如一线药的选择。
这次指南基本把几种核苷类似物都做了推荐，这和我国情况比较一致，这是亚太地区的情况所决定的。虽然核苷类似物耐药性有不同，但这次把它都列为一线药。亚太地区很多都是发展中国家，有条件上面的限制，这些药物是不可缺少的，也不可能都全部用一模一样的药。从路线图的经验中，替比夫定这样的药物耐药率是可以避免的，假如总体上24周DNA不可测，ALT正常，在这种情况下两年的耐药率是4%，如果小于10的9次方，再加上这个因素耐药率只有2%，而E抗原阴性的慢乙肝耐药率只有2%。总体上来说，E抗原阴性的慢乙肝对于转氨酶不是太重要，转氨酶比较低的情况下药效也不差。在耐药可以管理，可以避免，疗效可以提高的情况下，亚太指南把它列为一线药是正确。
　　另外抗病毒治疗的胸腺肽α1也是抗病毒治疗的药物之一，在亚太指南宣布时有一点反响，大家觉得胸腺肽a1一般来说单用的少，联合的比较多，核苷类似物缺乏免疫调节的作用，但是为什么替比夫定的E抗原血清学转换比其他核苷类似物药物高，替比夫定和胸腺肽α1联合起来使用是不是强强联合？还值得探讨。

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我个人在中华传染病杂志和中国医学论坛报上面都发表过文章，提出过一些个人看法：把E抗原阴性和阳性看成一样的，即ALT的水平要求都是两倍以上，我认为不必要，因为E抗原阴性的慢乙肝有很多特殊人群。
　　普通人群经过免疫耐受期，进入清除期，转氨酶不太一样。我们已经总结了一些病人，只要有慢性乙肝史，做过活检，有高度风险的病人也可以使用。有时黄疸上升了但是转氨酶反而下降了，有各种各样的情况，用免疫抑制药物，如激素、免疫抑制剂及采用化疗的肿瘤等情况下都强调转氨酶的升高并不合理。
　　现在有非专家人士在网上发表错误言论，说这些病人是不能使用核苷类似物治疗的。这完全是错误的，可以治疗。如果不治疗的话，发生的结果将是灾难性的，特别是一些肾移植以后的病人用的免疫抑制剂，或淋巴瘤实施免疫重建之后极易发生HBV活化，这种情况下的后果是非常严重的，以至于有些医生不敢看，因为结果很难预料。如果病人依从性不好，没有认真进行抗病毒治疗，后果非常危险，免疫抑制剂可促进病毒复制，而且在没有免疫反应的基础上病毒可以直接导致肝细胞组织的坏死，临床上称为纤维淤胆型肝炎（FCH），其预后极为恶劣，存活者罕见。

    乙肝停药是一下子停还是逐渐减量？
　　网友：达到停药标准以后如何来停药？是不是先降低吃的次数慢慢停药？
　　王宇明：这个问题很好，我的回答是不能逐渐停。
有些病人甚至有医生提出各种各样的想法，可不可以逐渐减药，可不可以几天服一次？可不可以定期换一换药？在一个药还没有耐药的时候换另外一个药，现在专业学术界对这些观点都不赞成。
　　在治疗上面已经统计过包括艾滋病以及很多由病毒导致的疾病，病毒是以细胞为寄生的，自己不能完成一个生命周期，包括蛋白的合成、表达等等。在这种情况下应该警惕，穷追不舍，应该一直把它压下来。一般的核苷类似物的半衰期大都在24小时之内，如拉米夫定为17～19个小时，我们现在用的药基本全都是每天要服用的。如果用一天不用一天的话就放松了，那不好，我们松一松，敌人就攻一攻，病毒适应后，耐药的机会就会增多，如果剂量不够控制不住的话，发生耐药率的比例会增高。故应该保证全量一直巩固下去，该停就全部停下来，这样再治疗的话也不易出现耐药。
上述所谓“休耕疗法”实际上很多种情况下并没有完全抑制下来，外周血的DNA明显减少，但是肝组织的DNA减少还是有限，据研究肝内cccDNA真正要清除的话要14～15年的时间，在这种情况下还是主张不要轻易停药，如果一个药物效果好的话就紧追不放，不停地用下去，直至达标并经过巩固以后方可停药。
　　过去认为，如果发生耐药，继续用药可能获益，比如拉米夫定在没有其他选择的时候，继续用药仍可有效抑制敏感的野生株，加之耐药株复制能力不强，故仍可继续有效。而且，该药副反应极低，病人没有任何问题，继续用是可以的。现在有药可以补充，刚刚发生耐药的时候就要加上阿德福韦酯，两个药联合使用效果不错，这是联合用药的经验。以后的经验可能扩展到其他药物。阿德福韦耐药之后可加用或单用恩替卡韦、替比夫定或拉米夫定，已经显示较好效果，这些经验以后会越来越多。网友不能随意几天一次逐渐减药的方法，原因是很容易发生耐药，从而导致治疗失败。
　
王宇明教授对患者停药的建议
　　搜狐健康：访谈接近尾声，搜狐健康去年做过一个调查，乙肝患者对于乙肝治疗的预期，他希望在多长时间内停药，大部分的网友选择很早就停药，但是也有接近一半的网友觉得两到三年可以接受。最后能不能给我们的网友一些建议，对今天的访谈做一个小小的总结。对于停药方面或者疗程方面给网友一些建议。
　　王宇明：这个问题非常现实，我过去给全国不同层次的医生讲了不少，跟病人也见过很多次面交谈过很多次，我本人是一线工作者。甚至有时候我还和其它科的医生交流，和一些药剂主任交流，问他们为什么高血压、糖尿病都能够接受长期治疗，为什么对于核苷类似物长期治疗就不能接受？大家回答我的意见是因为经费问题，这是一个最主要的因素。现在可以选择的高血压、糖尿病的药物，普通的劳动者都可以维持，所以病人的想法不一样。
　　我们还是通过教育让病人首先要认识，有些病人是需要引导治疗，说明书上讲的疗程至少一年，千万不要把每个人固定起来，干扰素虽然是固定疗程，实际固定疗程达标还是有限的，有些疗程需要延长。我们需要树立长期抗病毒治疗的观念，掌握合适的时机进行治疗，效果就会好。
　另外，希望网友们找专业的医生，不能只看广告，99.9%甚至100%的治愈率，名称也叫的很好听，那是欺骗患者。还是要找专家，如果是比较熟悉的专家的话，也尽量不要东找一个西找一个。有些病人在网上找了很多东西，想的太多。
　　还有一种情况，说明书看得太绝对了，现实是不断变化的，说明书是滞后的，说明书和最新的信息是不一样的。
　　国外很强调指南、经典发表的文献，至少两篇以上的文献作为医生可以掌握的余地。专家最熟悉这个领域，医学总是在前进的，我们有很多灵活掌握的个体化治疗，这个是最精髓的。
　　有些病人读了不少东西，和我讨论起来也讲得头头是道，但是我们真正精通这方面的还是专家。和专家一起协商保持密切联系，从一开始相互信任，相互理解，依从性加强好，按照专家的意见进行治疗，我认为这个是最重要的。
　　搜狐健康：今天的访谈到此结束，非常感谢各位网友的关注以及王教授的光临指导，谢谢！

匆匆过客

好贴，下载存读。

paltahun

原帖由 匆匆过客 于 2008-11-16 14:31 发表
好贴，下载存读。

谢谢回帖，其实我们乙人应该多了解这样的材料，有助于判断自己的病情，选择治疗方案。

wwwe666

受益，谢谢

鑫雨

太谢谢你了

拉米6年

我服用拉米6年了 我不想停 现在身体稳定 肝功能正常 停了病毒肯定复制，肯定复发，我会一直吃 直到变异 我再用啊德或恩替等其他药。

舍不得你

顶~~~~~

大大龙

顶啊啊8888888888