HBV感染育龄妇女抗病毒药物应用策略

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来源：国际肝病
发布时间：2008-9-27
中南大学湘雅医院感染科  范学工

导读：哺乳期妇女尽量不用抗病毒药物。如确需使用，建议使用拉米夫定或替比夫定。如确需使用其他抗病毒药物，建议停止母乳喂养。


对HBV感染育龄妇女抗病毒治疗有两个好处，一是可以治疗其乙型肝炎，二是对阻断HBV的母婴传播可能有一定作用。但育龄妇女为一特殊人群，其抗HBV治疗有其特殊性，抗HBV治疗时必须考虑药物的生殖毒性与发育毒性。本文就此进行讨论，供临床参考。

一、生殖毒性与发育毒性

生殖毒性（reproductive toxicity）：药物对生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和哺乳期。表现为药物对生殖器官及内分泌系统的影响，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。

发育毒性(developmental toxicity)：在形成成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期和胎期诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。其主要表现为发育生物体死亡、生长改变、功能缺陷和胎儿形态和结构异常等。

根据美国FDA的标准，用符号“♀”表示药物的妊娠期分级，例如妊娠期D级，显示为(♀=D)。 美国FDA根据药物对胎儿的危害性将其分为以下5级：

A级：在动物实验和临床观察研究中，未发现对胎儿有危害性的证据。
B级：在动物研究中未见到对胎儿的不良影响，但无临床验证资料。
C级：动物研究证明对胎儿有危害性(致畸或胚胎死亡等)，但无临床研究证据。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可考虑使用。
D级：有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性。但孕妇用药后疗效肯定(例如用该药物来挽救孕妇的生命)，且无替代药物，权衡利弊后可考虑使用。
X级：对动物和人类的研究显示，药物对胎儿有危害，而且孕妇应用这类药物无益，因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者。

二、抗HBV药物的生殖毒性与发育毒性

1.干扰素α

动物试验：本品有明显的生殖毒性。给予干扰素α后，雌猴出现月经周期延长，并伴随17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟，停药后，月经恢复正常。给予干扰素α后，恒河猴流产率显著升高，虽然后代中未发现有致畸性。

人类观察：尚无本品用于妊娠妇女的资料，但对人类致畸的可能性不能排除，因此妊娠期禁止使用本品。

2. 拉米夫定

动物实验：大鼠经口给予拉米夫定4000mg／kg／天，其血药浓度为人临床推荐剂量（100mg／天）的80~120倍时，大鼠生育力末受影响。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。妊娠大鼠和家兔分别经口给予大剂量拉米夫定，当其血药浓度约为人临床推荐剂量的60倍时，均末表现出明显的致畸作用。可能是拉米夫定为左旋核苷类似物，对人体核酸无作用。

人类观察：目前尚无拉米夫定用于妊娠妇女的严格对照的临床研究资料。但根据在HIV感染的妊娠妇女中应用的大量数据，未发现与拉米夫定肯定相关的严重不良反应，以及对生殖过程、胚胎毒性和新生儿发育的影响。国内外也有若干临床观察显示，妊娠妇女使用拉米夫定治疗，未发现对婴儿和母亲的不良影响。

3. 阿德福韦酯

动物实验：当血药浓度大约为人治疗剂量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。妊娠大鼠静脉注射阿德福韦酯，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人推荐治疗剂量血药浓度的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。

人类观察：因为阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用影响没有足够的资料，对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，故妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯。如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。目前还不清楚阿德福韦酯是否会分泌到人的乳汁中，所以应当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。

4. 替比夫定

动物实验：雌雄大鼠的血药浓度约为人治疗剂量的14倍时，未观察到损害生育力的证据；对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘，但未发现致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。

人类观察：对妊娠妇女尚无足够的对照良好的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定的治疗，应该指导她们不要进行母乳喂养。

5. 恩替卡韦

动物实验：连续4周给予大鼠恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在妊娠大鼠实验中，观察到恩替卡韦对胎鼠的毒性作用：体重降低、鼠尾和脊椎形态异常及骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到多余的腰椎和肋骨形成。在家兔实验中，观察到对胎兔的毒性作用：舌骨骨化水平降低，并且第13根肋骨的发生率增加。

人类观察：恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分，只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可考虑使用。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌，但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

三、育龄女性抗HBV药物的选用

目前，妊娠和哺乳期抗病毒治疗的安全性尚未得到充分阐明。拉米夫定、替比夫定被归为B类，表明这些药物在动物试验中无致畸证据，但在人类尚未进行充分的评估，尚需继续收集相关临床资料，包括为数极少的在抗病毒治疗期间发生妊娠的病例，以便为患者提供更为可靠的治疗上的指导与建议。若确信妊娠期间潜在的治疗收益超过了对母亲及胎儿的潜在风险，则可以使用这些药物进行治疗。恩替卡韦和阿德福韦酯被归为C类，因为在动物中观察到此两药对胚胎和胎儿的毒性，但这些研究并不总能预测人类的反应。干扰素α被归为D类，因作为一种细胞因子，有抑制细胞增殖作用；动物实验显示本品有生殖毒性。

1.育龄妇女孕前抗HBV治疗

符合抗病毒标准，近期不计划妊娠者，建议首先选择干扰素治疗，疗程结束后6个月，可以妊娠；若抗病毒期间意外妊娠，需中止妊娠。如各种原因必须继续妊娠，应立即停药，但应密切监测胎儿发育情况。其次可以考虑使用拉米夫定，因为已有较多HIV感染妊娠妇女使用拉米夫定安全性的报道。在权衡利弊后，也可考虑使用替比夫定。在治疗3～6个月，达到抗病毒疗效后，可以考虑妊娠。

2. 育龄妇女孕中抗HBV治疗

符合抗病毒标准的妇女妊娠后需要抗HBV治疗时，在患者及家属充分知情同意的情况下，建议使用拉米夫定或替比夫定，但要严密监测。一是胎儿情况，其次是少数患者治疗早期可能出现ALT升高，威胁母婴生命。
恩替卡韦和阿德福韦酯对胎儿毒性中归为C类，不建议孕期使用。治疗期间试图怀孕者，建议停药，该二药半衰期在人体内不超过24小时，亦无体内蓄积现象，理论上停药后即可考虑妊娠；治疗期间意外妊娠者，应立即停药，中止妊娠；继续妊娠者，应密切监测胎儿发育情况。也可改为拉米夫定或替比夫定等B类药物继续治疗。

哺乳期妇女尽量不用抗病毒药物。如确需使用，建议使用拉米夫定或替比夫定。如确需使用其他抗病毒药物，建议停止母乳喂养。

亭亭如盖矣

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