重新认识慢性乙肝的联合治疗？

浣笔泉

最理想的抗病毒治疗方案是联合使用不同的有抑制病毒复制作用机理的药物，减少交叉耐药性，产生协同抗病毒的作用。目前为止，在临床试验中，核苷类药物的联合用药还没有显示出其抗病毒的协同效应。主要原因在于，这些抗病毒药物作用的是单一的靶点。在聚合酶的抑制研究(逆转录酶活性)中发现，不管是组织培养还是土拨鼠的慢性感染，这些药物的联合既没有相加作用，也没有协同作用。虽然一些联合用药比单一用药更有利的抑制了病毒基因的复制，但是都不能彻底的阻止ccc-DNA的复制及其所带来的复发。在细胞的培养中，一旦肝细胞慢性感染建立，那么这种联合用药和单一的药物也不能够清除CCC-DNA。

gotosleep战友最新提到的一篇journal of hepatology的文章提到了联合治疗的一些尝试，其中一篇采用拉米夫定与阿德福维的联合，感觉文献质量很一般。在同期杂志，推出了一篇美国人的评论性文章，写得可圈可点，请大家就此话题展开讨论。

&联合治疗的目的无非是最大限度的降低病毒载量以及最大限度的降低耐药发生率。核苷类似物和干扰素的联合已经被证明并不优于单药治疗。那么两种核苷类似物的联合是否能够达到我们所要的目的呢？咋一看这篇文章的结果，拉米夫定和阿德福韦联合都比各自单药治疗效果要好，实际上，两药联合治疗的结果，不论是HBVDNA阴转率，还是耐药发生率，都比恩体卡韦单药治疗的效果差，尽管缺乏头对头的研究。既然一种药就能取得强效抑制病毒且低耐药的效果，何必多此一举呢？
述评当中提到的几种情况建议联合治疗：
1）例如肝硬化等无法承受突然出现的耐药风险者
2）单药治疗后疗效欠佳者
3）HBV/HIV混合感染
4）已经出现某一种药物耐药的情况。
第3种和第4种情况联合治疗已成共识，但第1种和第2种情况是不是真的就该联合治疗呢？
1）既然拉米夫定和阿德福韦联合治疗的耐药发生率也不低，何不一开始就用恩替卡韦治疗肝硬化？
2）单药治疗比如恩替卡韦治疗无效，加用另外一种核苷类似物就一定有效吗？现在下结论还为时过早。但有一点可以肯定，在恩替卡韦治疗1年无效的患者，体内的病毒已经经过了药物的筛选（这帮病毒都是顽固分子，逃逸能力极其强悍），再加用其他核苷类似物，发生多重耐药的风险将大大增加。

&理论上想来，只要作用的位点不一致，联合用的药物越多越好，这个道理就好象筛子，筛选的因素越多，筛孔越细，漏到筛子下面的耐药株就越少。实际上很难做到，因为首先是费用，其次是联合用药的副作用。大家不要忘记，在没有抗病毒之前，病毒所以发生准种的漂移，正是因为免疫和一些机体内环境对病毒的筛选，如果这些筛选条件都消失，那么繁殖最快感染能力最强的那一株会是优势株，病毒的载量也远远不是目前检测到的通常水平。理论上，耐药发生越少的，一定是把病毒限制在复制能力最低状态准种的药物，如果恰好这个准种会引起免疫应答，则恭喜它，获得我们称谓的持续应答，这就是联合筛选的结果，目前从概率上来说，只能够说联合用药的机会最大，当然正如上面一位战友所说，这根本不是长久之计。

&联合治疗肯定是慢性乙肝未来的发展方向，但现在还不是理想的时机，因为目前没有循证医学证据支持的公认的联合方案。本人认为未来理想的联合治疗方案一定不是2个或3个核苷类似物联用，同意版主的意见，因为核苷类似物作用机理相似，都是直接抑制病毒复制的药物，但不能彻底清除病毒，虽然不同核苷类似物抑制病毒的能力和耐药发生率不同，但HBeAg阳性患者HBeAg和HBsAg血清转换率没有差别，而且目前虽然仍缺乏恩替卡韦和替比夫定停药反跳的临床资料，但可以预见比例不会明显低于拉米夫定。不管是使用核苷类似物进行联合治疗还是序贯治疗，一定会大大增加多重耐药的风险。个人认为未来的联合治疗方案很可能是免疫治疗联合直接抑制病毒的药物，但目前对慢性乙肝仍没有理想的免疫治疗药物（本人经验peg干扰素单用对慢性乙肝效果也不理想）。期待更多的设计严谨的不同作用机理的药物的联合治疗的临床研究。

&各种核苷类似物的联合治疗肯定不是慢乙肝的治疗方向，对于免疫调节药物与抗病毒药物的联合也许能够成为一个方向，大家都知道，慢乙肝病人，尤其是e抗原阴性患者，肝功能正常，不论是干扰素还是核苷类似物治疗效果均很差，这些病人虽然是处于免疫耐受期，但他们的固有免疫系统并没有遭到破坏，他们可以清除其他的病毒感染，如病毒性感冒、肺炎等，只是他们的抗乙肝病毒系统缺乏启动，目前国内有人给这类患者使用绿脓杆菌的灭活蛋白，发现可以使他们的肝功能异常，ALT上升达2倍正常值时给予干扰素或核苷类似物治疗，疗效有所改善，所以对于免疫调节治疗和抗病毒治疗方案的结合应该是一个可行的联合治疗方案。

&给予一些抗原能够导致ALT升高并不代表免疫被激活，很可能是HBV感染后，使得一些毒素损伤更加敏感，这一方案在没有闹明白之前，还是谨慎使用。

&正如使用激素撤退后进行抗病毒治疗的方案一样，其实，ALT升高未必就是机体免疫系统被激活，而是原来抑制病毒的一些免疫效应细胞在激素的诱导下发生凋亡，导致某些能够被适应性应答抑制的准种大量复制，而激素撤退后，被抑制的免疫力恢复，免疫和部分准种发生免疫应答，导致肝脏炎症损伤。

或许这也是多数慢性乙肝在免疫虚损后的发病机制，同样的道理在化疗和免疫抑制治疗中。所以以为ALT升高就是抗病毒时机的观点，并非有力。
这里只是讨论的一个方面，当然还有另外的情况，比如没有免疫虚损原因，也发生了肝损，这是另外一个问题，但是，在临床中并不常见。

&核苷类似物与干扰素的联合治疗已经被证明不优于单药治疗，核苷类似物之间的联合治疗也让人看不到美好的未来。应该如何联合用药，才能达到疗效的最大化和耐药的最小化？启动宿主的免疫应答似乎成为了必由之路，单靠核苷类似物的单打独斗显然是没有希望的，尽管有研究表明核苷类似物能够上调机体的免疫应答，但遗憾的是这种上调既短暂又微弱。最近的一篇文章提示核苷类似物与DNA疫苗的联合治疗能够显著地提高S抗原的阴转，而更重要的是能够有效的清除肝内cccDNA，为联合治疗方案带来了一缕希望，可惜的是这是在鸭乙肝模型上得出的结果。研究结果显示联合治疗能够有效的增强体液免疫应答，在治疗的早期病毒载量迅速降低，停药后病毒载量也没有反弹，显示了持久的抗病毒效应。

&联合治疗是当前解决核苷类药物耐药问题最直接最实际的策略，合理地利用现有的免疫调节治疗和核苷类抗病毒药物有望提高疗效，延长治疗时间，降低核苷类抗病毒药物耐药性，最终延缓患者肝脏疾病的发展，延长患者寿命。核苷类药物联合有临床应用基础，当3TC出现耐药时，换另一种核苷类药物比如ADV时首先需要两种药物共同服用一段时间，然后才能转为ADV单药治疗，这样的用药方式可以维持耐药患者血清HBV DNA水平，避免血清HBV DNA迅速反弹。在e抗原阴性肝炎患者中，采用peginterferon α-2a、3TC以及两者联合治疗，结果发现peginterferon α-2a治疗组以及联合治疗组比3TC治疗组有更高的e抗原阴转率和HBV DNA下降水平；类似结果在e抗原阳性肝炎患者中得到应证。联合治疗另一个优势在于药物疗效持久，在e抗原抗体阳性乙肝患者中（且对α干扰素不敏感），采用α干扰素和3TC联合治疗，发现短期疗效3TC治疗组比联合治疗组组以及α干扰素治疗组优越，即HBV DNA阴性率、ASL水平正常率要高于后两组；但停药后半年，联合治疗组HBV的DNA阴性率、ASL水平正常率要高于其它两组，并且YMDD突变没有在联合治疗组观察到，而在相应3TC治疗组中YMDD的突变率为12％。核苷类药物联合用药是目前乙肝治疗一个重点探索的领域，联合使用可以使药物抗病毒能力更强、药效持久、耐药几率明显下降。

jiankang2009

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