慢性乙型肝炎治疗策略的演变和进展

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慢性乙型肝炎治疗策略的演变和进展

2008年6月14日港沪国际肝病会议卫星研讨会在香港会议展览中心成功举行。以“慢性乙型肝炎治疗策略的演变和进展”为主题的研讨会吸引了众多医生的参与。大会特邀日本东京大学的Masao Omata 教授、澳大利亚维多利亚传染病标准实验室主任Stephen Locarnini教授担任主席。旧金山加州太平洋医疗中心Robert Gish教授、香港雅丽氏何妙龄那打素医院Nancy Leung教授以及南方医科大学南方医院侯金林教授出席会议并发表精彩报告。现将主要内容刊登如下，以供读者分享。

治疗终点：从研究数据到临床实践

来自旧金山加州太平洋医疗中心的Robert Gish博士对慢性乙型肝炎临床实践或临床研究中设立的治疗终点之间的关系以及临床意义作了深刻阐述。慢性乙型肝炎治疗的首要目标在多个国家和地区间已经形成了共识, 如2008年更新版APASL指南、2007年AASLD临床指南以及2006年更新的美国治疗方案一致强调要最大限度地、持续地抑制病毒复制。临床研发过程中始终在寻求有效的慢乙肝临床治疗终点，HBV DNA转阴（PCR法）、HBeAg消失、HBeAg血清转换、HBV DNA持续阴性以及HBsAg消失等曾被设立为治疗终点。Gish博士分享了他对于这些指标作为临床治疗终点的独到见解。

HBeAg作为一个治疗终点？

HBeAg血清转换长久以来被认为是一个具有临床意义的治疗终点，但是随着临床研究证据的累积，其合理性有待商榷。

一项对于HBeAg自发性血清转换的患者随访研究发现，33%的患者出现CHB的加重，其中发生HBeAg逆转的患者，肝硬化累积发生更早、比例更大；对于发生CHB加重、维持HBeAg阴性的患者，部分HBV DNA高于检测值上限水平。一项在亚洲患者中的调查研究发现，大部分肝硬化相关并发症及HCC在HBeAg血清转换后发生或持续恶化。可见自发性HBeAg血清转换并不意味着疾病进展停止。那么如果是治疗引发的HBeAg消失或血清转换，情况会有所不同吗？IFN和聚乙二醇干扰素、LVD、ADV以及ETV等多项临床研究证实约70%HBeAg阳性患者通过短期治疗（2年）达到e抗原血清转换。而且治疗引发的HBeAg血清学转换存在肝炎复发的风险，如在亚洲研究中分别有韩国学者报道， LVD治疗后发生HBeAg血清学转换的患者在停药后1年复发率为52%、2年复发率为55.7%；同时，台湾学者报道的48周复发率为45.4%、72周复发率为56.3%；印度学者报道6个月复发率为35%。这些患者肝炎复发后需要接受再次抗乙肝病毒治疗。所以如果以HBeAg血清转换作为治疗目标，至少有50%以上的HBeAg阳性患者需要接受超过2年的口服抗病毒治疗。还有研究显示亚洲患者中IFN-α诱导产生的HBeAg血清学转换和自发性HBeAg血清学转换之间的累积比率只在初期有差异，且前者不如后者稳定。88%~91%的患者体内用PCR法仍能检测到HBV DNA。最近在2008年APASL上发表的数据显示，治疗引发的HBeAg血清学转换在停药后48周的逆转率高于自发性HBeAg血清学转换，有显著的统计学差异。这些数据提示，HBeAg血清学转换不能作为单一的、主要的治疗终点。

我们是否可以接受一个可检测的低水平的HBV DNA？

既然病毒复制是乙型肝炎病情进展的关键，引起肝脏炎症，导致ALT升高、组织学恶化、坏死与纤维化，推动疾病最终进展至肝衰竭、肝癌、肝移植甚至死亡。那么在临床研究和实践中，我们是否可以接受一个可检测的低水平的HBV DNA？一项以连续性HBV病毒载量与ALT水平作为相关变量对HCC风险的COX多元回归分析显示，时间相关HBV DNA水平越高，HCC的风险比越高，并且随HBV DNA水平的升高有显著趋势性。另一项研究显示，血清HBV DNA的变化是HCC风险的强预测因素。那些血清HBV DNA持续保持极高（>107 copies/mL）水平的患者罹患HCC的相对风险比最高，为9.4（95% CI为4.9~18.0）。HBV DNA水平从中等水平（<105 copies/mL）降低至< 300 copies/mL并保持该水平的患者发生HCC的可能很小。由此可见，只要病毒复制存在，就有发生HCC的风险。如何将风险最小化？随着HBV DNA检测方法不断改进，灵敏度随之增加，我们需要最大限度地抑制HBV DNA，保持在最低的检测值限以下。

观察治疗中病毒学早期应答和HBeAg血清转换之间的关系，PegIFNα-2a治疗HBeAg阳性患者停药1年后，结果发现，在HBeAg血清转换发生早且持久的患者中近40%为病毒学早期应答，HBV DNA< 400 copies/mL的患者；未出现HBeAg血清转换的患者中96% 为早期HBV DNA水平>105 copies/mL；而那些迟出现HBeAg血清转换的患者中，有部分实际发展为与C区启动子或前C区基因突变相关的HBeAg阴性慢乙肝。

结合上述几项临床研究的数据，不难发现，HBV DNA转阴（用最敏感的检测法）才应是临床治疗目标。据此，以HBV DNA< 300 copies/mL作为最低检测值下限，ETV治疗慢乙肝患者3年后的HBV DNA转阴率为94%。

HBsAg血清学转换能否作为临床试验与实践的新标准?

临床研究显示，目前的治疗策略能够达到HBsAg血清学转换，虽然比例较小。如：ETV和LVD治疗HBeAg阳性的慢乙肝患者120周时，ETV组HBsAg转阴率为5.1%，LVD组为2.8%；另一研究显示TDF和ADV治疗HBeAg(+)的慢乙肝患者的72周，HBsAg血清学转换率分别为5%和0%；因此，HBsAg血清学转换作为新的治疗终点可能为将来慢乙肝治疗的趋势。

总结上述资料和数据，持续乙肝病毒复制是疾病进展的关键。临床研究中，HBeAg血清转换是HBeAg阳性患者的一个治疗终点，但它不应被作为临床实践中乙肝抗病毒治疗的主要目标。这是因为大部分患者短期治疗无法达到血清转换，而没有持久的病毒抑制，常发生HBeAg血清逆转，疾病由此继续进展，并有可能与HBeAg阴性慢乙肝的发生相关。这就再次重申了各慢乙肝防治指南一再强调的：长期病毒抑制是抗病毒治疗的首要目标。

双重防护：实现长期持续病毒抑制的基础

香港雅丽氏何妙龄那打素医院Nancy Leung教授对如何实现长期持续病毒抑制做了详细的汇报。众所周知，抗病毒疗法能够有效降低或延缓肝脏并发症的发生。但若是出现耐药，则会产生严重临床后果。首先，耐药的发生会明显降低抗病毒治疗的临床效益。一项研究提示拉米夫定治疗组内发生YMDD变异的患者，治疗3年后疾病发生进展的比例明显升高，为16%；耐药的发生还将使原本改善的肝脏组织学进一步恶化。研究显示拉米夫定治疗1年后的患者，其HAI评分较基线水平有明显下降，在随后两年的治疗中，未发生YMDD突变者能一直维持肝组织学的改善，而发生YMDD突变者大部分HAI评分升高，肝脏组织学恶化。其次，治疗选择因耐药而大为减少。耐药突变一旦形成则不会消失，而且突变株的cccDNA 长期存在于肝细胞中，即使中止治疗，仍然可以检测到突变株；另外可能产生交叉耐药或多重耐药，突变株对多种抗病毒药物具有耐药性，使治疗手段选择受限。最后，抗病毒耐药不仅仅是个别或某些患者需要面对的问题，由于存在耐药突变株传播的潜在可能，将是一个公共卫生问题，必须引起重视。

因此使用一个合适的抗病毒药物非常重要。在慢性乙型肝炎的治疗中，为了最终能预防疾病的恶化，必须持久抑制病毒的复制。而要做到这一点，则需要双重防护：一方面，选择强效的病毒抑制剂；另一方面，避免抗病毒药物耐药的发生。

药物抗病毒能力的强弱可从体外实验中得到反映，即通过比较抗病毒药物在细胞培养中对野生型HBV的EC50，EC50越大，抗病毒能力越弱。ETV在体外抗野生型HBV的作用最强，分别是LVD、ADV、LdT和TDF的281倍、497倍、1689倍和468倍。尽管体外试验的结果不能直接用于阐释体内的情况，但我们仍然可以从中得到启示。患者体内数以亿万计的HBV病毒并非均一，它们对药物的反应各不相同，早期快速并最大可能地抑制病毒复制就意味着将耐药性风险降至最低。

核苷（酸）类药物的耐药谱与耐药的产生也是紧密相关。不同的核苷（酸）类药物耐药基因屏障不同。LVD耐药只需204位点的1个突变，很容易产生；ADV为236和/或181位点突变，略优于 LVD；LdT虽然也是强效抗病毒药物，但也只需要M204I一个位点突变就可以产生耐药，因而其两年的耐药数据并不令人满意；而ETV需要3个位点同时突变才发生耐药，具有最大的耐药屏障。

在临床治疗中，需要对耐药进行监控并及时诊断，但并非所有地区都有进行病毒突变检测、早期发现基因型耐药的条件，大部分地区以检测HBV DNA水平甚至是ALT水平来诊断耐药。而当患者发生ALT突破时，耐药病毒水平已经很高，临床处理变得困难。因而需要再次强调治疗过程中对耐药的监控，特别是在选用了耐药谱不佳、耐药率较高的药物，如LVD时，情况更是如此。我们有必要牢记各种核苷（酸）类药的耐药谱：ETV的耐药率最低；LVD的耐药率最高；其他药物如ADV对于HBeAg阴性患者的基因型耐药率第1年为0，第2年为3%，第5年为29%；LdT治疗HBeAg阳性患者的基因型耐药与病毒学突破率较高，第1年为4%，第2年为22%，而在HBeAg阴性患者则分别为3%和9%。

预防耐药的发生在抗病毒药物耐药管理中具有十分重要的意义。正如AASLD 2007年指南所指出的那样，我们“在任何可能的情况下，都应采用最强效、基因型耐药最低的核苷（酸）类抗病毒药物，并加强患者的依从性”，即采取强效抑制和避免耐药的双重防护手段，持久地抑制病毒复制，最终实现对疾病恶化的预防。

一项在亚洲4个国家和地区进行的对耐药管理评估的结果发现耐药管理的临床实践中还存在许多问题。如HBV DNA检测的敏感度在各个国家不尽相同，耐药确诊检测仅在韩国较为普及，在中国、台湾和泰国在检测HBV DNA的同时、ALT水平的检测仍然被用来发现和诊断耐药。当然，随着大家对耐药认识的加深和先进技术手段的普及，这种情况将有所改善。

患者的管理：以正确的抗病毒药物起始治疗

南方医科大学南方医院侯金林教授汇报了以正确的抗病毒药物起始治疗的必要性和临床意义。治疗慢性乙型肝炎的首要目标是持久抑制HBV复制至可能的最低水平，临床该如何实现这一治疗目标？一项重要的策略是选择强效、低耐药的药物，在将病毒载量降低至不可检出水平的同时，维持对病毒载量的抑制。

首先来我们关注目前各个核苷类似物的抗病毒效力差别，哪种或哪些药物能被称为强效抗病毒药物？多项彼此独立的临床研究结果提示：对于HBeAg阳性慢乙肝治疗48周后获得HBV DNA转阴的患者比例，ETV和LdT都明显优于LVD，ETV为67%，LdT为60%，而LVD为36%~40%；ADV治疗HBeAg阳性慢乙肝效果不明显，仅为13%。类似地，对于HBeAg阴性慢乙肝治疗48周后HBV DNA的转阴率，ETV和LdT（治疗52周）的效果也明显优于LVD，分别为90%vs 72%，以及88% vs 71%。一项ETV和ADV之间治疗效果的比较研究也显示，在治疗12周达到主要疗效终点时，ETV组HBV DNA的平均降幅为-6.23，明显优于ADV组的平均降幅为-4.42，治疗48周后，ETV组HBV DNA的平均降幅值为-7.28，ADV组平均降幅只有-5.08。

通过以上数据，相信大家对核苷类似物的抗病毒效力有了大致的了解，而这些药物的耐药情况又怎样呢？

临床试验显示ETV治疗后出现基因型耐药的累积率很低，治疗1年后为0.2%，治疗2年后为0.5%，治疗3至5年的基因型耐药发生率保持在1.2%（日本的研究数据为1.7%）；而在出现ETV基因型耐药基础上同时发生了病毒学突破的累积比例就更低，治疗前两年为0.2%，治疗3至5年保持为0.8%。而在治疗达到第5年的患者中，93%都获得了HBV DNA的转阴。但并不是所有核苷类似物的耐药率都像ETV这么低。LVD治疗耐药率逐渐升高，HBeAg阳性患者用药4年后的基因型耐药率高达71%。ADV在治疗HBeAg阴性患者时的基因型耐药率也逐年升高，治疗第1年耐药率为0，但到治疗第3年则升高到11%，第5年则为29%。LdT的临床应用时间尚短，但在其两年的临床实践中，也观察到了因基因型耐药导致病毒学突破的比例，HBeAg阳性患者为22%，HBeAg阴性患者为9%。

接下来我们还需要关注的一个问题是核苷类药物的长期抗病毒效果。一项关于LdT和LVD的GLOBE研究数据显示，对于HBeAg阳性的慢乙肝，治疗第1年和治疗第2年的HBV DNA转阴率相似，LdT分别为60%和56%，LVD分别为40%和39%；而对于HBeAg阴性的慢乙肝，治疗第2年的HBV DNA转阴率较第1年有较大的下降，LdT从88%降低为71%，LVD从82%降为57%，结果和患者出现耐药有一定关系。在治疗HBeAg阴性慢乙肝中，ADV治疗的HBV DNA转阴率从第2年开始逐年下降，从第2年的80%到第3年的77%、第4年的73%，第5年为67%。与之不同，ETV治疗HBeAg阳性的核苷初治患者2年、3年和4年都保持较高的HBV DNA阴转率，并逐渐增加，分别为83%、89%和91%。尽管这项研究中，患者样本的总量随时间的增加出现了一定减少，随后ETV在治疗亚洲核苷初治患者的临床研究也得到了与之近似的结果，HBV DNA阴转率逐年增加，日本的研究结果显示其治疗1年、2年、3年HBV DNA阴转率分别为68%、78%和87%，中国的相应数据则为71%、66%和89%。HBV 病毒复制严重影响着肝脏的组织学变化，即炎症坏死和纤维化。日本的临床研究表明，ETV在长期抑制病毒复制的同时伴随着肝脏组织学的改善。治疗前，19例患者中只有3例患者的Knodell评分为0~3分，而治疗3年后几乎所有的患者肝脏炎症均减退、消失，Knodell评分均为0~3；而治疗前19例患者中3例有肝硬化，仅6例处于纤维化1期，在治疗3年后，大部分患者的纤维化程度逆转为1期。

为实现长期尽可能低地抑制病毒复制的目标，我们有必要结合前面核苷（酸）类药物的抗病毒效力、耐药率以及长期病毒抑制效果三方面的资料，在任何可能的情况下，选择最强效、基因型耐药最低的药物，与此同时，同样重要的是加强患者的依从性。

小小刘

谢谢@@@@@

sooroos

看过