恩替卡韦效果不好再用拉米加阿德福韦？

cjcj

我孩子在吃了13个月拉米夫定HBV—DNA从6次方下降到5次方后就再也不肯下降了后又升到7次方，检查结果是拉米变异了，深圳东湖医院的周伯平主任让改吃恩替卡韦一天一粒，（说是一天要是吃二粒毒性太大）在吃了4个月后，HBV—DNA从7次方下降到5次方后就再也不肯下降了,后来让加替比夫定一天一粒，在恩替卡韦和替比夫定合吃了近二个月后，HBV—DNA维持5次方不动，现在周主任又让改吃拉米夫定＋阿德福韦，我看了很多资料，说是拉米夫定失效后可加用阿德福韦一天一粒，可是在吃了5个多月的恩替卡韦后再改用这种治疗方案行吗？做为母亲看到孩子折腾不折腾去的可是毫无效果，我现在对周主任的治疗方案不知道是还还应该听从？有高手能指点一下吗？谢谢了。

深蓝之心

先把你孩子的详细病史和历次检查结果说说看

cjcj

我孩子是小学有一次要打疫苗发现大三阳的，但因肝功一起正常就没治疗，但是2006年10月第一次检查HBV－DNA就是6次方，ALT92，医生就让上拉米夫定了。在吃拉米半年后HBV－DNA下降到10的5次方，12个月后升到了7次方。ALT60多，今年2月到深圳的东湖医院看专家特诊，是看的周伯平主任，这个专家一星期只看一个半天，他让停拉米夫定改吃恩替卡韦一天一粒，我当时就有疑问，因为所有的资料上都说是要是拉米夫定变异了改恩替卡韦的话一天就得二粒，可他坚持一天一粒，一个月后HBV－DNA从7次方下到5次方，又吃了二个月后还是5次方，期间ALT又正常了，胆红素也一直正常，6月的时候周主任又让每天加替比夫定一粒，当时好象很的把握和样子，我们也相信一定会有效果了，别人就只吃替比夫定或者恩替卡韦一杰，我们二还能没用吗？可是我孩子的命真不好，具然在二种药一起吃了50多天就是快二个月后，检查HBV－DNA还是在5次方，只是前面的数字少了一点，再去周主任就让吃拉米夫定＋阿德福韦了，这次不敢再轻易相信了，我觉得一个做为一个专家来说，不考虑前后，不停的改药是不是负责任的做法？只看到如果拉米夫定变异了可加用阿德福韦的，没听过拉米夫定变异了改用恩替卡韦不行再改回去的，这样真的行吗？有人有过这样的治疗方案吗？谢谢大家，有类似的请和我联系，我的QQ：83322722。谢谢。

亭亭如盖矣

抗乙型肝炎病毒耐药的预防、监测和救治
庄辉

     抗乙型肝炎病毒 (HBV ) 耐药是一个严峻的问题：(1) 多数慢性乙型肝炎患者需长期治疗，在慢性乙型肝炎患者中，HBeAg阴性患者约占40%， 他们均需长期治疗；HBeAg阳性患者约占60%，其中20%于短期治疗后可发生HBeAg转阴或转换，但80%患者于治疗1年时HBeAg并不转换，他们也需要长期治疗。长期抗病毒治疗不可避免地会产生耐药。例如用拉米夫定治疗1、2、3、4、5年的耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、65％。(2) 目前，抗乙型肝炎病毒的核苷 (酸) 类似物只有一个抗病毒靶点，即逆转录酶区，对病毒复制的其他过程并不起作用。(3) 除干扰素外，只有一类核苷 (酸) 类似物为抗病毒药物。(3) 虽然目前核苷 (酸) 类似物可分为3类： ① L-核苷类:，如拉米夫定和替比夫定；② 无环磷酸盐类，阿德福韦酯和替诺夫韦；③ 环戊烷 / 烯类，如恩替卡韦。但它们有共同的耐药突变位点，如rtA181T/V突变可产生对拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和替诺夫韦的耐药；rtM204V/I突变可产生对拉米夫定、替比夫定、替诺夫韦和恩替卡韦的耐药等。(4) 国内外最早应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其耐药发生率较高，从而影响今后应用其他核苷 (酸) 类似物的治疗效果。(5) 在我国存在滥用抗病毒药物问题，如给免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者治疗，以及给孕妇用抗病毒药预防母婴传播等。(6) 不规范治疗，如一些医生或患者盲目减量用药或隔天治疗。(7) 患者依从性差，如患者不坚持治疗，见“好”就收，吃吃停停，或私自更换药物等。(8) 医生对抗病毒治疗认识不足，不能进行规范化治疗。(9) 缺乏简便、灵敏的监测耐药方法，不能及时、有效地监测耐药的发生。(10) 更为严峻的是耐药毒株也可在人群中传播，一旦发生流行，尤其是多重耐药株流行，治疗将更加困难。

一、抗病毒耐药的预防
抗病毒耐药的预防包括：(1) 避免不必要的治疗；(2) 应用高耐药基因屏障且抗病毒力强的药物；(3) 如早期应答不理想，则换用其他抗病毒药物；(4) 避免序贯单药治疗；(5) 如可能，应用联合治疗；(6) 进行规范化治疗 (规范化的疗程和剂量以及按线路图治疗等)；(7) 提高病人对治疗的依从性；(8) 加强耐药监测 (包括治疗前监测)。

二、抗病毒耐药的监测
(一)、出现HBV耐药株的指征是：(1) 病毒载量升高 (³1.0 log IU/mL)；(2) 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高；(3) 临床病情加重；(4) 在病毒聚合酶区可检测到耐药基因变异。
(二)、抗病毒治疗耐药的命名：(1) 原发抗病毒治疗失败 (无应答) [Primary Antiviral Treatment Failure (or Nonresponse) ]：开始核苷 (酸) 类似物治疗6个月后，血清HBV DNA下降达不到³1 log10 IU/ml；(2) 继发抗病毒治疗失败 (或病毒学突破) [Secondary Antiviral Treatment Failure (or Virologic Breakthrough)]：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答 (Initial Response) 的患者，虽维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA由最低点上升³ 1 log10 IU/ml；(3) 生化学突破 (Biochemical Breakthrough )：对抗病毒治疗依从，且ALT已恢复正常的患者，虽维持治疗，但其血清ALT升高；(4) 基因耐药 (Genotypic Resistance)：在抗病毒治疗过程中，检测到病毒群中有HBV基因组逆转录酶区氨基酸替代，表明在表型试验中对抗病毒药物耐药，这些变异株一般在病毒学突破的患者中可检测到，但在持续病毒血症而无病毒学突破的患者中也可存在；(5) 表型耐药 (Phenotypic Resistance)：在体外HBV聚合酶对抗病毒治疗的敏感性下降；(6) 交叉耐药 (Cross Resistance)：由于同一个氨基酸替代或2个及以上氨基酸联合替代，导致对一种以上抗病毒药物敏感性下降。
(三)、耐药位点变异的检测方法包括：(1) 直接PCR测序法：最不敏感，最低检测限20%；
能发现新变异位点，可作为新的治疗或发现现行治疗的新耐药相关位点变异的检测手段；(2) 限制性片段长度多态性技术 (RFLP): 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点；(3) INNO-LiPA: 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点。

三、抗病毒耐药的救治
(一)、拉米夫定耐药：(1) 加用阿德福韦酯；(2) 改用恩替卡韦；(3) 改用Truvada (恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂)；(4) 加用替诺夫韦。
(二)、阿德福韦酯耐药：(1) 加用拉米夫定；(2) 加用恩替卡韦；(3) 改用恩替卡韦；(4) 改用Truvada。
(三)、恩替卡韦耐药：(1) 加用阿德福韦；(2) 改用阿德福韦；(3) 加用替诺夫韦；(4) 改用替诺夫韦。

四、按路线图治疗，预防耐药发生
应用逐步Logistic回归分析影响治疗2年时预后的预测因素有：(1) 基线因素：包括年龄、地理区域、HBV DNA水平、Knodell HAI评分、BMI、诊断后年限、以前IFN治疗史种族、HBV基因型、ALT水平、肝硬化、体重、感染的可能来源、治疗等；(2) 治疗时因素：包括24周时血清病毒载量和ALT水平。
(一)、12周时评价初始应答 (Initial Response)
如治疗12周时，患者血清HBV DNA下降³1 log，则为初始应答，可继续治疗。如血清HBV DNA下降<1 log，则为初始无应答。如初始无应答是由于患者依从性差，则设法提高患者的依从性；如患者依从性好，则应改变治疗方案。
(二)、24周时早期应答 (Early Response)
24周时早期应答与2年时血清HBV DNA水平、耐药率、疾病转归相关。
(1)      完全应答 (Complete Response)： 即血清HBV DNA降至<60 IU/mL 或 <300 cp/mL，可继续治疗，每6个月随访1次，如患者病情较重，可3个月随访1次或更频繁。
(2)      部分应答 (Partial Response)： 即血清HBV DNA降至60~2000 IU/mL 或300~104cp/mL，可加用无交叉耐药的药物或继续治疗，每3个月随访1次。
(3)      不充分应答：(Inadequate Response)：即血清HBV DNA >2000 IU/mL或>104 cp/mL，可加用无交叉耐药的药物，每3个月随访1次。
(三)、部分应答者的随访
开始治疗时，每3个月随访1次。如患者36周时获完全应答，可每6个月随访1次；如患者36周内病毒载量持续下降，但36周时未获完全应答，继续每3个月随访1次；如患者病毒载量上升或停止不动，按未充分应答处理；如患者病情较重，需增加随访频率 (由医师决定)。
(四)、乙型肝炎治疗路线图的未来
将来的乙型肝炎治疗路线图可能包括HBV基因型检测、筛选已有的变异，以帮助选择治疗方案，同时通过早期发现耐药和调整治疗方案，保持治疗的连续性；将来的路线图重点应放在预防耐药，即应用路线图和联合治疗，以避免耐药。
推荐几个张医生的帖子你看看，认真看完自然有收获
http://www.hbvhbv.com/forum/view ... &extra=page%3D1
http://www.hbvhbv.info/forum/vie ... extra=page%3D1&
http://www.hbvhbv.com/forum/view ... ra=&page=1&
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AH-RAIN斑竹的帖子：       
http://www.hbvhbv.com/forum/view ... &extra=page%3D2
http://www.hbvhbv.com/forum/view ... &extra=page%3D1
还有这个：
http://www.hbvhbv.info/forum/vie ... extra=page%3D1&

mlu

现在的结果是意料之中的。拉米耐药后可以换用恩替，但剂量应该加倍（一天两粒），即便如此，也不是最佳处理方案。后来又恩替+替比，唉，这位专家真是思路有问题，不客气的说，误人子弟啊！

恩替，替比，都用过了，效果不佳，什么原因？很简单，拉米出现耐药，至少说明逆转录区204位点突变（除此之外，很可能还有其它的补偿性位点突变）。这也是替比的耐药位点，而恩替虽有效，但对此变异株敏感度下降，药效减弱。所以DNA在10的5次方反复，下不去。但是，阿德对此耐药变异株完全有效，而且拉米+阿德后，三年之内再次发生病毒学突破的机率很低。

[ 本帖最后由 mlu 于 2008-8-6 06:05 编辑 ]

mlu

自己顶。供类似情况的战友参考，少走弯路！

hansonly

关注此贴！希望楼主能找到合适的治疗之路

FORRESTFU

按方案的优越排序，治疗的第一方案应该是干扰素。

现在虽然错过了干扰互治疗的机会，但耐药的发生，是重上干扰的良机，建议不要错过。

这方面骆抗先很有经验。

深圳铭铭

我自己是从医院出来的，认为现在最失道德的行业莫过天医疗，什么叫专家？年龄越大就越专，医疗行业和职称不是考试来的，是卫生系统评的，论资排辈，到了五十岁乍都会轮到自己，一个一个都是说一套做一套，比如说用抗生素，哪个发表论文不是说能吃药不注射能注射不输液，但是在治疗中，又有哪个医生不是给病人一开始就输液，什么药贵就用什么。。。
  乙肝抗病毒治疗就应当科学的序贯治疗，你小孩一开始是黄金治疗期，应当首选 干拢素治疗，不会引起病毒变异，还有5%的机会产生保护性抗体，但一开始医生就让上了核苷，上了贺普后病毒变异本是常事，按理是阿德替换，但又直接上了最高的核苷药-恩替，上了以后又不按规定用药，什么叫滥用药？不按剂量和用药时间用药也是滥用药。 就如有的医生自作聪明停核苷娄抗病毒药，什么一天半粒，再二天半粒，再三天半粒，结果是什么？加重耐药机率，当停就得全停，停了就得科学规则的随访，本来抗病毒药就得慎重选择，特别是现在几代核苷药都出来了，用了病毒变异后用什么替换，当然，以后还会有更好的出来，但现在的选择是不是要谨慎？你小孩用了恩替，用上时又没按量用，更加重耐药机率，回头又用已变异的拉米，当时拉米变异，是个长脑袋的医生就知道用阿德替上，拆了拉米先，万一阿德变异用替比一起，我认为你小孩现在只有继续用恩替了，按规定用了。
还有，一开始你小孩的ALT是92，有随访吗？能确定是乙肝病毒引起？莫不是吃了什么药或者是其他原因引起吧？按理首次发现ALT高也得观察一个月再化验，做B超，排除其他原因引发ALT异常的，你是不是过于急了？乙肝治疗本来是长期的，决定抗病毒前应当先做相关检查，再说，用药后HBVDNA的化验一般二个月后，

深蓝之心

第一，第一次肝功不正常应该先观察，而不是立刻抗病毒。小孩太小也不应该抗病毒
第二，抗病毒应该先试一轮干扰。
第三，拉米失败应该加用阿德。