亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解读

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亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解读
任红


【关键词】  肝炎，乙型，慢性； 治疗； 管理
Opinions about the 2008 Asian Pacific Association for the Study of the Liver guidelines for chronic hepatitis B management  REN Hong.
【Key words】   Hepatitis B, chronic;  Therapy;  Management
【First author’s address】   Editorial Board of the Chinese Journal of Hepatology, Institute for Viral Hepatitis, Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400010, China
Email: renhong05311@ vip.sina.com.cn

亚太肝病学会近日在韩国首尔（Seoul）举行的第18届亚太肝病学术会议上公布了2008年新版的亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南（简称新指南，原文见：http://www.apasl.info/guidelinesHBV.html）。该指南是继国际几个著名权威指南，包括美国肝病学会《2007年慢性乙型肝炎防治指南》[1]、美国国立卫生研究院的《2007年慢性乙型肝炎管理专家共识》[2]、Keeffe教授等一组国际专家所作《慢性乙型肝炎治疗路线图》[3]等发表后的又一最新国际权威指南。该指南继承前三版的风格，简单明了，共16条建议，以推荐意见或建议的形式出现，每条均标注循证医学的证据等级，非常符合临床一线医师理解指南的实际情况，便于操作。同时，指南将新近出现的抗HBV的新药和方案全部列入，并结合乙型肝炎研究如自然史、基因型、病毒变异、耐药处理等新数据，使之更为全面。指南还对临床遇到的一些特殊HBV感染情况的处理方法和原则加以特别推荐。在研讨时也特别强调了加强药物经济学研究的必要性。
推荐意见1~3为对于慢性乙型肝炎患者的一般处理。推荐意见1强调了当决定实施抗病毒治疗方案时对患者全面评估和必要沟通的重要性。事实上，接受患者咨询和全面评估患者的病情、阶段、家族史、治疗史及经济情况对于增强患者治疗依从性，选择合适方案并取得治疗成功是十分重要的。在国内，往往很多医师忽略了评估与沟通的重要性，忘记了乙型肝炎抗病毒治疗的长期性，因而不能在合适的时间选择正确的药物和方法。推荐意见2仍然维持了原有及其他指南或共识的观点，即对于虽有HBV DNA复制，但ALT正常或轻度异常的患者仍不推荐立即治疗。我们应当注意，这部分患者通常为潜在治疗对象，故应定期进行随访，每3~6个月检测HBV DNA及ALT，同时指南还强调了对原发性肝癌的监测，即超声等影像学和AFP的监测，早期发现问题，及时处理；对于ALT未达到升高2倍的患者如有证据显示疾病有进展，特别是有肝纤维化加重或肝硬化进展，也应及时实施抗病毒治疗；这往往是需要通过肝组织学检测来加以判断。推荐意见3：强调了肝活组织检查的必要性。即便对于HBV复制且ALT升高或40岁以上但ALT正常的患者，也应建议进行必要的肝组织学检查。
推荐意见4介绍了抗病毒治疗的基本对象及治疗起点问题。与美国肝病学会2007年版指南一样，将基本治疗对象分为三类：HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者及肝硬化包括肝功能失偿患者。临床治疗起始门槛与主流共识一致。对于HBeAg阳性患者，ALT＞2×正常值上限值且HBV DNA＞2.0×104IU/ml(1.0×105拷贝/ml), HBeAg阴性患者HBV DNA＞2.0×103 IU/ml(1.0×104拷贝/ml)应开始治疗；肝硬化肝功能失代偿者应尽早开始抗病毒治疗，不考虑HBV DNA和（或）ALT临床门槛。事实上，是否启动抗病毒治疗最终还是取决于患者能否获得长期持续的病毒学抑制，从而减少疾病进展为肝硬化、肝细胞癌这一根本利益与因耐药发生而降低疗效间平衡的结果，其中HBV DNA的水平，即病毒是否持续复制而非ALT升高是最重要的因素。
推荐意见5即抗病毒治疗药物的推荐。所有现已上市药物即普通干扰素、聚乙二醇化干扰素α-2a（因聚乙二醇化干扰素α-2b未在亚太其他地区上市，故未纳入推荐意见）、恩替卡韦、阿德福韦、替比夫定及拉米夫定均在推荐意见中, 但在文字表达上略有差异，也显示出作者的匠心。此外，新指南认为，胸腺肽α1.6 mg，每周2次，疗程6个月，也可选择，并标注为I级证据。国内医师应对这一推荐予以注意。我个人认为如要选用胸腺肽α-1应以联合应用的方案为妥。新指南对于可能出现或已有肝功能失代偿患者，推荐应用拉米夫定；恩替卡韦和替比夫定也可选择。而拉米夫定联合阿德福韦或替比夫定联合阿德福韦在失代偿性肝病中的应用未被提及。但有证据表明，这种起始联合方案在失代偿性肝病中的应用应为一种稳妥选择。特别是从耐药管理的角度考虑。此外，新指南中没有一线、二线药物的区别，也没有提及优先使用的原则。但在临床的实际应用过程中，每一种药物有其自身的特点，每一个患者有其自身的病情，选择何种药物与方案是根据众多的综合因素决定的。根据对患者全面评估与沟通，从长期治疗角度出发，是在有限时期内达到治疗停药终点的角度还是从耐药管理的角度来决定主要矛盾和解决主要临床问题是选择药物的关键要素。实际上，目前抗HBV治疗的药物与方案都属于（从一般原则上）治疗中（on treatment）的发挥抑制病毒作用的疗效的，它们都不能彻底清除HBV。达到慢性乙型肝炎治疗目标需通过长期治疗来实现。这也是我们决定药物和选择治疗方案的前提。
推荐意见6和7是如何进行治疗过程中及停药后监测。在治疗期间，每3个月监测一次HBV DNA、ALT及HBeAg是必要的。对于阿德福韦治疗的患者应监测肾功能（肌酐清除率和血磷水平），对应用干扰素（包括聚乙二醇化干扰素）治疗患者，必须监测其不良反应。在新指南中仍未提及在治疗过程中通过监测早期病毒学应答水平来预测和优化及改变治疗方案，即治疗路线图的概念，这应是一遗憾，尽管治疗路线图还不是一完善的治疗方案，也需进一步循证医学的依据加以证实。也许有学者认为路线图的概念是一尝试或纠错的概念，但众多药物和方案在中国都在广泛使用的实际情况下，通过早期预测而调整方案，达到优化治疗，从而减少耐药发生，路线图还是有其实用价值。对停药后的监测则是：前3个月每月测一次HBV DNA水平和ALT水平，以期早期发现疾病复发，之后则可每3个月检测一次至停药后6个月。对于无应答者，应进一步监测HBV标志物，以发现有无延迟应答，对有指针者可再次抗病毒治疗。

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推荐意见8和9是关于停药原则（终点）和疗程的问题。对干扰素治疗患者，普通干扰素治疗HBeAg阳性患者，疗程为4~6个月，HBeAg阴性患者疗程至少1年；聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阳性患者疗程6个月，HBeAg阴性患者疗程1年；胸腺肽α治疗HBeAg阳性和阴性患者疗程均为6个月。对应用口服抗病毒药物的患者，停药的原则是：HBeAg阳性患者每间隔6个月二次监测发现HBeAg血清学转换同时HBV DNA达到不可检测；HBeAg阴性者，治疗时间持续多长仍不清楚，但若间隔6个月以上三次检测HBV DNA均为阴性，也可考虑停药观察。所以，由此推荐意见我们可以看出，第一，干扰素使用主要考虑疗程足够，而不多考虑停药终点。而口服核苷（酸）类药物使用主要考虑是否达到停药的原则和标准，而无确切疗程。第二，对于HBeAg阴性的患者，口服药物的使用应是一尽可能长的过程。欧、美众多专家把HBsAg消失乃至发生血清学转换为一停药标准，在中国国内应用是不现实的。毕竟患者感染途径、时间、基因型等均不一致。这次的新指南也未强调加入这一停药标准。第三，胸腺肽单一药物使用应慎重，联合方案可能更为恰当。
推荐意见的最后一部分（推荐意见10~16）是对特殊情况下感染HBV时的抗病毒治疗的建议。推荐意见10，为育龄期妇女及妊娠期感染者抗病毒药物的选用。推荐意见认为，对于育龄期妇女未怀孕患者优先选择干扰素类治疗，其治疗期内不鼓励怀孕，口服药物治疗期间怀孕患者，若是使用B类药物者可继续使用。但由此我们可以看出，这一特殊临床实际工作中的许多问题并未得到全面回答。干扰素在妊娠患者中因其抗细胞增殖作用而禁用。在使用过程中意外怀孕者应终止妊娠。但对于核苷类似物在妊娠情况下应用情况较为复杂：第一，在抗病毒治疗过程中意外怀孕，我个人认为首先还是应建议患者终止妊娠。第二，如按新指南推荐意见如使用妊娠B级药物可继续使用，推而广之，妊娠期可使用B级药物抗病毒治疗。但目前明确的B级药物只有替比夫定。拉米夫定及替诺福韦和恩曲他滨在美国国立卫生研究院的一次国际研讨会中曾被建议为妊娠B级药物，但美国等国的说明书上仍将其归为C级。但从临床循证医学角度讲，替比夫定妊娠安全级别最高（B级），但也应考虑到，只有拉米夫定在阻断HIV母婴垂直传播中有证据证明其妊娠中使用的安全性。第三，可否推荐妊娠B级药物作为阻断母婴垂直传播并减少感染的一种方案在推荐意见中未能提及。
推荐意见11：合并HIV感染患者的处理。如果患者HIV感染暂不需治疗，则优先考虑使用阿德韦福、替比夫定或可考虑干扰素治疗（CD4+ T淋巴细胞＞500时）；如果患者HIV感染要求治疗，则主动抗逆转录病毒的治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定合并替诺福韦的联合治疗方案。临床的实际情况往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重，并出现并发症可导致死亡。联合两种有效药物的方案是最佳选择，包括Truvada仍是首选方案之一。这在欧美等国也有循证医学的依据。
推荐意见12：合并HCV或HDV感染患者的处理。亚太推荐意见认为对于此类合并感染患者应确定哪种病毒占优势后给予相应治疗。中国国内临床实践中多有HBV合并HCV感染，首选方案应是干扰素治疗。

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推荐意见13是关于失代偿肝病患者的处理。在推荐意见5中已经提及，即对于已发生或即将发生肝功能失代偿的初治患者首选拉米夫定，也可选用恩替卡韦和替比夫定，但如果我们从临床实际情况出发，对已发生失代偿性肝病的患者，选择拉米夫定加用阿德福韦或替比夫定加用阿德福韦的联合治疗方案较为稳妥，因为失代偿期肝病一旦耐药反弹即可危及患者生命。
推荐意见14是关于接受免疫抑制剂治疗或化学治疗患者的处理。推荐意见认为，患者在接受免疫抑制剂治疗或化学治疗前，应对HBsAg进行筛选。HBsAg阳性者，则应在免疫抑制剂治疗或化学治疗前至治疗结束后至少12周后的期间内予以口服抗病毒药物进行预防性治疗，即HBV再激活的预防治疗。在中国的实际临床情况中，部分所谓单项抗-HBc阳性的患者，也可考虑纳入HBV再激活预防治疗的范围，可以将治疗分为预防治疗和巩固治疗两个阶段。应当注意的是，HBV再激活预防治疗是不应考虑HBV DNA水平高低，更不能等待ALT升高后再进行抗病毒治疗。
推荐意见15是有关耐药患者的处理。即所谓对已发生耐药患者的“挽救”治疗，与其他发表的指南一样，该推荐意见仅对于已发生耐药患者的挽救治疗进行了说明（见原文推荐意见15）。实际上，近年来随着对HBV耐药研究和认识的深入，乙型肝炎患者的耐药临床管理已延伸到了耐药预测，耐药的预防等领域[4, 5]。临床的实践中，抗病毒治疗过程中对耐药患者的干预时间一直在向前延伸，加药（干预）时间点由临床耐药（生化突破）前移到病毒学突破，再前移至未发生突破（病毒学）而仅为病毒学应答不良，即预测耐药可能发生的时间点（24周、12周或48周），乃至延伸至抗病毒治疗的起点，即全面评估患者起始抗病毒治疗时即应考虑耐药发生的问题，进行有效的预防。
推荐意见16是肝移植患者预防HBV再感染的建议。建议意见16-1，对于等待肝移植且可检出HBV DNA患者应使用核苷（酸）类似物治疗。拉米夫定加小剂量HBIG（400~800U肌肉注射1周，每月400~800U长期治疗）可安全有效地预防移植物的HBV再感染。另外，也可考虑拉米夫+阿德福韦预防性治疗。建议16-2，后期（移植术后至少12个月）由阿德福韦代替HBIG是一种安全且成本效益比高的预防性治疗，“低危”患者可考虑后期转换为拉米夫定单药治疗。建议16-3，无HBV感染者接受抗-HBc阳性供体肝移植后应接受拉米夫定或HBIG的长期预防性治疗。我们应当注意术后的抗病毒治疗应为长期过程，不应随意停药（目前也无停药标准），单药序贯治疗有可能造成严重的耐药风险。此外，恩替卡韦在肝移植中的应用仍在临床试验中。
亚太区肝病专家们对慢性乙型肝炎治疗中需进一步研究和解决的问题进行的进一步探讨。
1. 在启动抗病毒治疗方案时是否应考虑HBV基因型检测？HBV基因型的临床意义是十分复杂的问题。HBV基因型与临床问题的联系本身就可能是病毒学家的一个trick。我们都知道HCV基因型与干扰素治疗有重要关系，但真正的疗效更与病毒的早期乃至快速应答有关。很难理解核苷及核酸类似物以一种HBV DNA多聚酶抑制剂的作用会因HBV基因型不同而有巨大差异。所以HBV基因型与抗病毒治疗关系确需大量循证医学的依据来证明。
2. 核苷（酸）类似物抗病毒治疗期间，24周未能获得满意病毒学应答（所谓完全病毒学应答），是否应改变治疗方案？以早期病毒学应答来预测病毒学应答和耐药发生已成为临床的热点问题。现已有一定的循证医学证据证明可以依据早期病毒学应答（12周、24周或48周）与否调整优化抗HBV治疗的方案，从而达到一定时间内提高疗效，降低耐药发生可能性，即治疗路线图的概念，我们前面已提及，该路线图有其临床应用价值，只是需要完善；不同药物，不同的疾病状态和阶段，治疗路线图的应用应是不一致的。
3. 儿童乙型肝炎的治疗的策略和必要性：儿童乙型肝炎是否启动抗病毒治疗最主要的问题是全面评估利益与风险的平衡。核苷（酸）类似物长期治疗的耐药发生与安全性是儿童乙型肝炎治疗中的主要矛盾。目前，只有普通干扰素治疗方案对儿童是开放的。尽管国内也曾有聚乙二醇化干扰素治疗儿童乙型（丙型）肝炎的报道，但目前所有指南中并未予以推荐。
4. 激素撤除疗法，拉米夫定疗法脉冲及胸腺肽等免疫调节剂等在乙型肝炎抗病毒治疗中的作用及意义确需深入的循证医学研究加以规范。
5. 联合治疗：联合治疗一直是临床医师们的一种期盼。已有证据证明，两种药物的联合使用，可降低药物耐药发生[6]。联合治疗（两种以上药物在起始时同时相加使用，即De NoVo方法）以期获得相加的病毒学应答，甚至两种效应都同时出现，但至今仍无答案和标准方法。联合必然也会增加治疗费用和药物毒性也是必需考虑的。目前，临床实际中应用的口服抗HBV药物只有一类，而又缺乏长期、良好、完整的临床耐药和安全数据的现实情况下，我们怎么来选择联合方案：是核苷+核苷？是核苷+核苷酸？还是干扰素+核苷（酸）？真正意义上的联合治疗应是符合效应相加，无交叉耐药，长期安全，符合药物经济学原则的方案，这需要临床试验和研究的长期数据，恐怕更应根据患者（亚组）情况加以个体优化。
6. 应加强药物经济学的研究。在乙型肝炎抗病毒治疗过程中，每种药物及方案都有其自身的特点和价值。但必然也有其优劣。药物及方案的选择是由多因素决定的，其中，效益与成本比是重要的因素之一，特别是由于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的长期性，更需要我们强化药物经济学研究。