zz 迈向乙肝最高的治疗目标—HBsAg清除

david_2008

编者按前不久,第58届美国肝病研究学会(AASLD)年会于美国波士顿成功举办。今年恰逢干扰素(IFN)发现50周年,在本届年会上,各国专家相继报告了慢性乙肝(CHB)患者以干扰素为基础治疗的一些最新研究成果,证据表明以干扰素为基础的治疗对于诱导CHB患者HBsAg清除、改善长期临床预后有显著益处,其摘要均发表于Hepatology[2007; 46(4) suppl.1]。在此摘取部分研究结果以飨读者。

    HBsAg在慢性乙型肝炎治疗中的重要性

    德国汉诺威医学院Michael Manns

     HBsAg清除是临床上最接近治愈的状态

     慢性乙型肝炎(CHB)患者中HBsAg自发转换很罕见。

     Lok指出HBsAg清除甚至转换对CHB患者意味着可能达到的最佳结果;Manesis认为CHB患者彻底的应答应该定义为HBsAg持久消失;Chen指出自发产生HBsAg血清转换的患者中,除了存在肝硬化或合并HCV/HDV外,都伴随着很好的预后。

     临床上,HBsAg清除是最接近治愈的状态。随着时间的延长,HBsAg清除成为更有价值的治疗终点。

     干扰素治疗CHB患者,HBsAg清除率随时间的延长增加

     HBsAg清除是CHB治疗终点的“冠军”(图1)。目前各种治疗方案的数据显示,核苷类似物治疗CHB1年,HBsAg清除率接近于自然转换率,而 PEG-IFN在HBeAg阳性的CHB中 治疗1年随访24周时,HBsAg清除率可达到3%~7%,在HBeAg阴性CHB中达到3%。

     Lampertico的研究也显示,与核苷类似物不同的是,用干扰素治疗HBeAg阴性CHB,随着时间延长,HBsAg清除率逐渐上升,在获得持续应答的患者中,随访4.5年,HBsAg清除率达到45%;随访8.8年,HBsAg清除率达到52%。PEG-IFN与普通干扰素相似,具有免疫调节作用, 且具有更好的药代动力学特征,在HBeAg阴性CHB患者中,应用PEG-IFNα-2a(派罗欣)停药后3年数据显示HBsAg清除率达到8%。

     对基于干扰素治疗的CHB,如何提高HBsAg应答率

     早期研究显示CHB患者发生HBeAg血清转换后HBsAg水平明显下降,而未获得HBeAg血清转换的CHB患者,HBsAg变化不明显。研究显示HBeAg阴性的CHB患者治疗中HBsAg定量分析对于治疗应答有预测价值。而且HBsAg可以做为cccDNA的替代指标。

     因此,我们需要更多HBsAg定量的研究来指导CHB的治疗,HBsAg定量检测的标准化及推广使用也有待进一步工作。

    长期随访研究表明 干扰素治疗CHB患者HBsAg血清转换率高

    获得SVR者第10年随访时 HBsAg转换率达60%

    法国巴黎大学Anneke Korevaar等

     CHB患者中的最理想治疗终点是血清HBsAg 转换为抗HBs抗体,这可被看作是一种完全应答。然而,困难的是HBsAg的消失极少发生,每年非活动期携带者和接受1年核苷(酸)类似物治疗的患者中,自发性转阴率低于1%。

     研究人员对1987~2000年间使用普通干扰素治疗的97例HBeAg阳性CHB患者进行了回顾性评估。

     治疗结束后24个月和整个随访期间,将保持HBeAg血清转换和HBV DNA检测不出定为持续性病毒学应答(SVR)。随访期间评估了HBsAg血清转换的累积发生率,并对有SVR和无SVR的患者进行了比较。

     患者群体的基线特征为:男性患者88%;平均年龄(39±13)岁;平均ALT水平为(4.5±3.5)×ULN;平均血清HBV DNA水平为(7.3±0.9) log10 copies/ml。

     肝脏组织学检查表明,42%的患者有中到重度坏死性炎症(METAVIR A2~A3),44%的患者有重度纤维化(METAVIR F3~F4)。

     97例患者中,25例患者产生SVR(26%)。中位随访期11年(4~20年)期间,28例(29%)患者发生了HBsAg血清转换。在整个随访期间, SVR患者HBsAg血清转换的累积发生率显著高于干扰素治疗失败的患者(第5年40%对8%,第10年60%对18%,第15年80%对30%)。

     长期随访结果表明,SVR与HBsAg高血清转换率(第10年60%)及肝细胞癌(HCC)发生率显著下降相关。

    HBeAg阴性CHB患者使用PEG-IFNα-2a(派罗欣)长期随访:HBsAg清除率从治疗后6个月时的3%增至治疗后3年的8%

    法国巴黎大学Patrick Marcellin等

     一项多国随机化试验中,HBeAg阴性CHB使用PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2a+拉米夫定或单用拉米夫定治疗48周后随访24周的HBsAg清除率分别为3%,4%和0。之后进行了长期观察。

     PEG-IFNα-2a治疗组患者HBsAg清除率从治疗后24周的3%增至第3年时的8%EG-IFNα-2a单药治疗和联合治疗组都有9例患者达到HBsAg清除。在几个主要的HBV基因型患者中均观察到有HBsAg清除。

    治疗中HBsAg监测的预测价值

     对于198例参加长期随访研究并有治疗3年后随访数据的PEG-IFNα-2a±拉米夫定的患者,在48周时HBsAg水平<10 IU与治疗后3年的HBsAg消失显著相关(P<0.0001)。在48周时HBsAg<10 IU的23例患者中,有12例在治疗后3年发生HBsAg清除,而HBsAg>10 IU的171例患者中则仅有4例。

     治疗48周时HBsAg较治疗前水平降低2 log IU/ml与3年后HBsAg的清除显著相关(P<0.0001)。治疗时HBsAg降低>2 log IU/ml的26例患者中,有11例在治疗后3年发生HBsAg清除,而HBsAg降低<2 log IU/ml的172例患者中仅有5例。

     总之,从诱导HBsAg清除的能力即有关长期生存改善的预后指标来看,支持使用PEG-IFNα-2a作为HBeAg阴性CHB患者的一线治疗药物。对 HBV DNA的有效抑制是需要的,但对于之后HBsAg的清除却并不足够。以干扰素为基础的治疗诱导HBsAg清除的能力可能与其免疫调节和抗病毒的双重作用机制有关。