丙型肝炎自然史

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北京大学人民医院王豪教授:根据1992年我国的流行病学调查数据,在自然人群中丙肝病毒(HCV)抗体的阳性率为3.2%。我国丙型肝炎患者感染多数发生于1990年前后,大多源于输血或血液制品感染。在我国严格规范义务献血后,因输血或血制品而感染HCV的病例大幅度减少。同其他病毒性肝炎一样,HCV感染后多数(80%)患者表现为亚临床感染,无明显临床症状。丙型肝炎慢性化的比例高达70%~90%,包括儿童和成人,一旦感染,极易转为慢性。
    慢性丙型肝炎患者常常无临床症状,肝功能正常或轻度异常,不易被发现。只有少数病人表现为活动性肝炎,有临床症状和反复肝功能异常。丙型肝炎的进展速度和感染时的年龄相关,婴幼儿或儿童时期的HCV感染,疾病进展较慢,而成年人尤其是老年人感染后病情发展快。一般认为从感染HCV到发展为肝硬化约需10~30年,但免疫功能低下者或老年人也可在2~3年内发展为肝硬化(图1)。根据WHO的数据,丙型肝炎患者中的5%~20%可发展为肝硬化,1%~5%发展为肝细胞癌,5%死于长期感染导致的肝硬化或肝癌。在西方国家,丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要病因,而且肝移植后丙型肝炎的复发率非常高。
    HCV的结构及病毒复制
    HCV为有包膜呈球形的RNA病毒,如图2所示,病毒核心为RNA链(白色),由核衣壳(或称衣壳蛋白,蓝色球状)包被。围绕衣壳的是糖蛋白囊膜(黄色和蓝色),表面蛋白嵌插其中(黄色球体)。
    HCV的复制方式是以正链RNA基因组作为病毒复制的模板,复制为负链RNA,再转录成多个正链RNA。免疫组织化学和原位杂交证实HCV主要存在于肝细胞胞质内,肝细胞是HCV复制的主要场所。HCV也可在外周单核细胞内复制。HCV肝外复制场所作为HCV的储藏地,可能是干扰素治疗后复发、肝移植后再感染和输入含有HCV抗体和HCV RNA阴性血液仍可以感染HCV的原因之一。
    丙型肝炎的病理学表现
    丙型肝炎的病理学表现与甲型、乙型及丁型肝炎相似,主要是肝细胞坏死和淋巴细胞浸润,一般称为坏死性炎症。多项关于慢性丙型肝炎的肝脏组织病理学表现的研究结果有所不同,但较为一致的是研究者都认为,HCV感染者的肝脏汇管区淋巴样细胞聚集、胆管损伤和脂肪变检出率均明显高于HBV感染(表1)。
表1 3种肝炎的组织病理学对比
丙型肝炎        乙型肝炎        自身免疫性肝炎
脂肪变        31%~72%        22%~51%        16%~19%
淋巴样细胞聚集        45%~78%        18%~52%        10%~42%
胆管损伤        22%~55%        10%~55%        10%~60%

(摘自 《临床肝胆病学》 姚光弼 主编)
慢性丙型肝炎的肝外表现
    　　北京大学人民医院魏来教授:关于慢性丙型肝炎肝外表现的研究已有较长历史,但是由于我国研究还较少,有必要和临床医师,特别是非感染科和非肝病科医师一起复习相关研究,以提高对慢性丙型肝炎的整体认识,当面对具有一些肝外表现的患者,临床医师应该想到检测HCV感染标志物。
    　　由于研究人群和队列的选择不同,以及分析方式存在差异,对于慢性丙型肝炎肝外表现研究的结论不完全一致。既往认为,慢性丙型肝炎的肝外表现涉及皮肤(迟发性皮肤卟啉病、白癜风、扁平苔藓),肾脏(膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎),血液系统(冷球蛋白血症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),内分泌系统(糖尿病、甲状腺炎)和风湿性疾病(干燥综合征)。
    　　近年来,基于住院和门诊的大样本病例对照研究显示,与HCV感染相关程度不同的疾病见表2。在发生肝外表现的患者中,年龄、女性和肝脏纤维化是重要的相关因素。
表2 慢性丙型肝炎的肝外表现
相关程度        疾病
密切相关的疾病        迟发性皮肤卟啉病
        扁平苔藓
        白癜风
        特发性混合性冷球蛋白血症
        膜增生性肾小球肾炎
可能有关的疾病        非霍奇金淋巴瘤
        糖尿病
        低度恶性B细胞淋巴瘤
        Mooren角膜溃疡
        自身免疫性甲状腺炎
        干燥综合征
        特发性肺纤维化
        关节痛
        肌痛

    HCV基因型及疫苗
    　　北京地坛医院徐道振教授:根据来自世界各地的HCV分离株的部分或全序列分析,目前至少有6种不同的主要基因型,按照发现次序的先后,用阿拉伯数字1、2、3……表示,各基因型中分别又有几个亚型,用英文字母a、b、c……以下角方式表示。
    　　目前,对HCV基因型的流行病学意义、HCV基因型与疾病发展的关系、不同基因型对药物治疗的反应性等不甚清楚,对HCV基因型的研究一直为各国学者的研究热点。目前认为,HCV 1型和4型的复制水平、致病性可能较强,且对干扰素治疗的应答较2型和3型差。在我国,大多数慢性丙型肝炎患者,多为HCV 1b型感染,该型病毒对干扰素有一定耐药性,因而治疗较为困难。
    　　一直以来,丙肝疫苗的研发工作面临巨大挑战,主要因为 同病毒株和基因型病毒不断发生多基因变异,尤其是在同一患者体内存在显著抗原变异的病毒准种,同时自然感染后的保护性免疫应答缺失。目前仍无预防HCV感染的疫苗。

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丙型肝炎的临床表现

    急性丙型肝炎
     丙肝病毒(HCV)感染后的平均潜伏期为6~7周,潜伏期可因感染病毒量和感染方式不同而长短不同。

    　　急性HCV感染期的主要症状与甲型、乙型肝炎病毒感染相似,即肝区不适、乏力、嗜睡、厌食、腹痛、黄疸、轻度肝脾肿大、斑丘疹、关节痛等,这些症状可能持续2~12周。但在急性感染期,60%~75%的HCV感染者并无症状表现,少部分具有症状表现者亦常被认为是由于其他原因造成的不适,而这种不适亦很快消失,因此报告症状者更少。在急性HCV感染阶段,暴发性肝炎非常少见。

    　　在HCV感染后的第1~3周,从感染者的血液中可检出HCV RNA,较病毒抗体出现时间约早1个月。如果在感染6个月后仍可从血液中检测出HCV RNA,则被认为转为慢性感染,且病毒水平保持在一个较高或较低(HCV RNA<0.5 log)的水平上。

    　　HCV感染后的病毒血症可呈3种表现:① 一过性病毒血症,约1/4 HCV感染者感染后出现短期ALT升高、HCV RNA阳性,之后HCV RNA转阴,随之ALT下降至正常;② 持续性病毒血症,HCV RNA持续阳性伴ALT持续升高;③ 间断性病毒血症,ALT波动性变化,HCV间断阳性(图1)。后两者提示病情持续进展,或发展成为慢性阶段。

    　　在HCV感染后的第3~12周时,感染者的血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高,提示肝脏发生损害,ALT水平可高至正常高值的10倍以上(图2)。

    　　部分急性丙型肝炎患者可呈自限性过程,即症状消失,HCV RNA转阴、ALT水平恢复正常,这部分患者可占15%~25%。

    慢性丙型肝炎

    　　HCV感染者的HCV RNA阳性持续6个月以上,则为慢性丙型肝炎患者。

    　　部分慢性感染患者可有肝区不适、恶心、腹痛及瘙痒等症状,还有大部分患者无明显症状。对慢性丙型肝炎患者进行内科查体,可见慢性肝病特征,如蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张等,至疾病后期,当进展为肝硬化时,则可出现黄疸、脾大、腹水、食管静脉曲张及肝性脑病等。慢性丙型肝炎患者还可出现肝外表现(见上期系列报道)。

    　　在丙型肝炎由急性期转为慢性期的过程中,血清转氨酶和HCV RNA水平可有波动性变化,在某些时间段,患者的ALT和HCV RNA可为阴性(图3)。但一旦转为慢性丙型肝炎后,患者的HCV RNA应持续为阳性,自发的HCV RNA转阴十分罕见。血清ALT水平可持续或间断升高,而ALT水平与肝炎活动性并不十分相关。在ALT水平持续正常的患者中,其肝脏病变并非均为轻中度。