停药复发两年后出现YMDD变异

ming-88

年龄30岁，幼年时期感染乙肝。
05年 3月: 大三阳 ALT 700 , AST 250   DNA 1.24e7
             经长效干扰素（佩乐能9个月）+贺普丁（15个月）联合治疗   
     7月：小三阳  肝功能正常   DNA<1.0e3
06年 6月: 停药（贺普丁）小三阳 肝功能正常   DNA<1.0e3
07年 6月：小三阳  ALT 533 , AST 233  DNA 9.98e5 （HBV-YMDD 阴性）
          一直没有抗病毒治疗，到最近：
08年5月： 小三阳  ALT 139 , AST 71  DNA 1.30e7  
                 （HBV-YMDD 阳性，HBV-YIDD 阴性，HBV-YVDD 阳性）

我的情况就是停药一年后复发检查YMDD没有变异，两年后才出现YMDD变异，我这种情况是什么原因导致的？
我现在的治疗方案是什么？该怎样用药？

亭亭如盖矣

抗乙型肝炎病毒耐药的预防、监测和救治
庄辉

     抗乙型肝炎病毒 (HBV ) 耐药是一个严峻的问题：(1) 多数慢性乙型肝炎患者需长期治疗，在慢性乙型肝炎患者中，HBeAg阴性患者约占40%， 他们均需长期治疗；HBeAg阳性患者约占60%，其中20%于短期治疗后可发生HBeAg转阴或转换，但80%患者于治疗1年时HBeAg并不转换，他们也需要长期治疗。长期抗病毒治疗不可避免地会产生耐药。例如用拉米夫定治疗1、2、3、4、5年的耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、65％。(2) 目前，抗乙型肝炎病毒的核苷 (酸) 类似物只有一个抗病毒靶点，即逆转录酶区，对病毒复制的其他过程并不起作用。(3) 除干扰素外，只有一类核苷 (酸) 类似物为抗病毒药物。(3) 虽然目前核苷 (酸) 类似物可分为3类： ① L-核苷类:，如拉米夫定和替比夫定；② 无环磷酸盐类，阿德福韦酯和替诺夫韦；③ 环戊烷 / 烯类，如恩替卡韦。但它们有共同的耐药突变位点，如rtA181T/V突变可产生对拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和替诺夫韦的耐药；rtM204V/I突变可产生对拉米夫定、替比夫定、替诺夫韦和恩替卡韦的耐药等。(4) 国内外最早应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，其耐药发生率较高，从而影响今后应用其他核苷 (酸) 类似物的治疗效果。(5) 在我国存在滥用抗病毒药物问题，如给免疫耐受期乙型肝炎病毒携带者治疗，以及给孕妇用抗病毒药预防母婴传播等。(6) 不规范治疗，如一些医生或患者盲目减量用药或隔天治疗。(7) 患者依从性差，如患者不坚持治疗，见“好”就收，吃吃停停，或私自更换药物等。(8) 医生对抗病毒治疗认识不足，不能进行规范化治疗。(9) 缺乏简便、灵敏的监测耐药方法，不能及时、有效地监测耐药的发生。(10) 更为严峻的是耐药毒株也可在人群中传播，一旦发生流行，尤其是多重耐药株流行，治疗将更加困难。

一、抗病毒耐药的预防
抗病毒耐药的预防包括：(1) 避免不必要的治疗；(2) 应用高耐药基因屏障且抗病毒力强的药物；(3) 如早期应答不理想，则换用其他抗病毒药物；(4) 避免序贯单药治疗；(5) 如可能，应用联合治疗；(6) 进行规范化治疗 (规范化的疗程和剂量以及按线路图治疗等)；(7) 提高病人对治疗的依从性；(8) 加强耐药监测 (包括治疗前监测)。

二、抗病毒耐药的监测
(一)、出现HBV耐药株的指征是：(1) 病毒载量升高 (³1.0 log IU/mL)；(2) 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高；(3) 临床病情加重；(4) 在病毒聚合酶区可检测到耐药基因变异。
(二)、抗病毒治疗耐药的命名：(1) 原发抗病毒治疗失败 (无应答) [Primary Antiviral Treatment Failure (or Nonresponse) ]：开始核苷 (酸) 类似物治疗6个月后，血清HBV DNA下降达不到³1 log10 IU/ml；(2) 继发抗病毒治疗失败 (或病毒学突破) [Secondary Antiviral Treatment Failure (or Virologic Breakthrough)]：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答 (Initial Response) 的患者，虽维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBV DNA由最低点上升³ 1 log10 IU/ml；(3) 生化学突破 (Biochemical Breakthrough )：对抗病毒治疗依从，且ALT已恢复正常的患者，虽维持治疗，但其血清ALT升高；(4) 基因耐药 (Genotypic Resistance)：在抗病毒治疗过程中，检测到病毒群中有HBV基因组逆转录酶区氨基酸替代，表明在表型试验中对抗病毒药物耐药，这些变异株一般在病毒学突破的患者中可检测到，但在持续病毒血症而无病毒学突破的患者中也可存在；(5) 表型耐药 (Phenotypic Resistance)：在体外HBV聚合酶对抗病毒治疗的敏感性下降；(6) 交叉耐药 (Cross Resistance)：由于同一个氨基酸替代或2个及以上氨基酸联合替代，导致对一种以上抗病毒药物敏感性下降。
(三)、耐药位点变异的检测方法包括：(1) 直接PCR测序法：最不敏感，最低检测限20%；
能发现新变异位点，可作为新的治疗或发现现行治疗的新耐药相关位点变异的检测手段；(2) 限制性片段长度多态性技术 (RFLP): 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点；(3) INNO-LiPA: 敏感，最低检测限为5%；只能检测已知的耐药位点。

三、抗病毒耐药的救治
(一)、拉米夫定耐药：(1) 加用阿德福韦酯；(2) 改用恩替卡韦；(3) 改用Truvada (恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂)；(4) 加用替诺夫韦。
(二)、阿德福韦酯耐药：(1) 加用拉米夫定；(2) 加用恩替卡韦；(3) 改用恩替卡韦；(4) 改用Truvada。
(三)、恩替卡韦耐药：(1) 加用阿德福韦；(2) 改用阿德福韦；(3) 加用替诺夫韦；(4) 改用替诺夫韦。

四、按路线图治疗，预防耐药发生
应用逐步Logistic回归分析影响治疗2年时预后的预测因素有：(1) 基线因素：包括年龄、地理区域、HBV DNA水平、Knodell HAI评分、BMI、诊断后年限、以前IFN治疗史种族、HBV基因型、ALT水平、肝硬化、体重、感染的可能来源、治疗等；(2) 治疗时因素：包括24周时血清病毒载量和ALT水平。
(一)、12周时评价初始应答 (Initial Response)
如治疗12周时，患者血清HBV DNA下降³1 log，则为初始应答，可继续治疗。如血清HBV DNA下降<1 log，则为初始无应答。如初始无应答是由于患者依从性差，则设法提高患者的依从性；如患者依从性好，则应改变治疗方案。
(二)、24周时早期应答 (Early Response)
24周时早期应答与2年时血清HBV DNA水平、耐药率、疾病转归相关。
(1)      完全应答 (Complete Response)： 即血清HBV DNA降至<60 IU/mL 或 <300 cp/mL，可继续治疗，每6个月随访1次，如患者病情较重，可3个月随访1次或更频繁。
(2)      部分应答 (Partial Response)： 即血清HBV DNA降至60~2000 IU/mL 或300~104cp/mL，可加用无交叉耐药的药物或继续治疗，每3个月随访1次。
(3)      不充分应答：(Inadequate Response)：即血清HBV DNA >2000 IU/mL或>104 cp/mL，可加用无交叉耐药的药物，每3个月随访1次。
(三)、部分应答者的随访
开始治疗时，每3个月随访1次。如患者36周时获完全应答，可每6个月随访1次；如患者36周内病毒载量持续下降，但36周时未获完全应答，继续每3个月随访1次；如患者病毒载量上升或停止不动，按未充分应答处理；如患者病情较重，需增加随访频率 (由医师决定)。
(四)、乙型肝炎治疗路线图的未来
将来的乙型肝炎治疗路线图可能包括HBV基因型检测、筛选已有的变异，以帮助选择治疗方案，同时通过早期发现耐药和调整治疗方案，保持治疗的连续性；将来的路线图重点应放在预防耐药，即应用路线图和联合治疗，以避免耐药。

深蓝之心

你拉米停药后就变异了！
注意：07年 6月 HBV-YMDD 阴性，DNA 9.98e5 ，这就说明已经变异了！
08年5月 DNA 1.30e7  HBV-YMDD 阳性，HBV-YIDD 阴性，HBV-YVDD 阳性
这个说明不仅有变异株，还有未变异株。

   YMDD是4个氨基酸的缩写，该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变，就称为YMDD变异。最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBVDNA的抑制作用就大大下降，称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的，也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加，

    当病毒发生了YMDD变异后，拉米夫定失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，但病毒的复制活性较低，所以HBVDNA滴度一般低于治疗前。ALT可以正常，也可以升高。

深蓝之心

你07年6月出现变异，现在野生株也恢复复制了！
这就是停药带来的后果！

个人意见，现在再上拉米和阿德联用。
等三个月后看结果再决定是否单用阿德。

ming-88

谢谢两位版主的热心解答，
另据说：HBV-YMDD 阴性是指没有查到YMDD毒株。
HBV-YMDD 阳性是指查到了YMDD毒株，不是指发生YMDD变异。
同样YIDD和YVDD也是。
YMDD是野生毒株，YIDD和YVDD是发生变异后的毒株。

请问我现在该怎样治疗呢？打干扰素还是吃核甘类药物？我曾经打过9个月的长效干扰素（佩乐能）不良反应很大，每次都发烧，那段时间身体都消瘦了。核甘类我原来吃贺普丁一年半，现在隔了两年，医生本来准备让我吃替比夫定，现在YMDD结果出来了又让我改吃阿德福韦酯，说是YMDD变异了吃替比夫定效果不好。但是根据我所了解的，阿德的抗病毒能力一般，而我的DNA是1.30e7病毒量比较高。现在不知该怎么办了.....

ming-88

烦请版主再看看。

ming-88

自己顶up

亭亭如盖矣

深蓝斑竹说得很详细了
C前区变异的概念说通俗点就是小三阳，但HBV-DNA却是阳性（应该是阴性），所以你你拉米停药后就变异了

亭亭如盖矣

乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。

HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV-DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV-DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿（衰）期长，很难从体内彻底清除。

HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。

前C区和基本核心启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。

P基因变异主要见于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。

S基因变异可导致隐匿性HBV感染（occult HBV infection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBV-DNA常<10E4拷贝/ml）。

根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A～H 8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型。基因型是否影响核苷（酸）类似物的疗效尚未确定。

HBV易发生变异。在HBV感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种（quasispecies），其确切的临床意义有待进一步证实。

ming-88

可能我之前没有写清楚：
07年6月检查结果是HBV YMDD变异株  阴性（参考值：阴性）；
而08年4月HBV YMDD变异株是阳性（参考值：阴性）
          HBV YIDD变异是阴性（参考值：阴性）
          HBV YVDD变异是阳性（参考值：阴性）
为什么我停药后一年没有变异，而两年后才变异呢？

另外单独服用阿德福韦酯合适吗？代丁跟贺维力有区别吗？

请原谅我真是个罗嗦的人