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表面抗原消失乙肝治疗的金牌

2008年03月25日09:38  来源：人民网―《生命时报》
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我国是乙肝大国，全球3.5亿慢性乙肝病毒（以下简称HBV）感染者中，有1.2亿在中国。统计表明，慢性HBV感染者中，1/4将发展为慢性肝病，部分患者甚至会发展为肝硬化，甚至肝癌。因此，科学治疗慢性乙肝，在中国是关系到千家万户的大事。

2008 年3月7日，乙肝免疫专家峰会（以下简称峰会）在西安召开。会上，德国汉诺威医学院的著名肝病专家、德国肝病协会的创办者迈克尔·曼斯（Michael Manns)教授指出，表面抗原的消失或转换，是慢性乙肝治疗所能取得的最优结果，近年来的研究表明，确有少数患者通过抗病毒治疗有望实现这一目标。

　　乙肝治疗的最优结果

　　2005年公布的我国《慢性乙肝防治指南》提出，乙肝治疗的目标是，最大限度地长期抑制或消除HBV，而抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。事实上，在接受抗病毒治疗后，慢性乙肝患者的疗效也不尽相同。我国著名肝病专家、中国工程院院士庄辉曾用奖牌作比喻，形象地说明了乙肝治疗所能实现的不同目标：如果患者在治疗后，HBVDNA转阴，相当于赢得了铜牌；如果e抗原出现血清学转换，相当于获得了银牌；而如果表面抗原消失或转换，其价值就好像一面金牌。

在此次峰会上，曼斯教授也指出，表面抗原的消失或转换是目前慢性乙肝治疗所能实现的最优结果。上海瑞金医院感染科主任、传染病与流行病学教研室主任谢青教授进一步解释，表面抗原的消失和转换，代表免疫系统已经对 HBV形成了有效的控制，对患者的预后有着非常积极的意义。患者若能实现这一目标，且此时还没出现肝硬化或肝癌等并发症，其长期生存率将获得明显改善。

　　大量临床观察表明，表面抗原消失在慢性乙肝患者中确实存在。曼斯教授指出，自发的表面抗原转换的发生率很低，每年大约在1%—2%。正因这一比例非常之低，以至于很多临床医生把它当作一个“可遇不可求”的治疗目标。

　　少数患者有望赢得金牌

对此，曼斯教授指出，的确有少数患者在有效抗病毒治疗后，表面抗原消失或转换的比例获得了明显的提高。此前，2007年，在欧洲肝病学会（EASL）年会上发表的一项研究表明，e抗原阴性的慢性乙肝患者在接受聚乙二醇干扰素治疗后，一年内约3%的患者表面抗原消失，到了第三年底，约8%的患者实现了这一目标。在同一研究中，患者单用拉米夫定后，表面抗原消失的比例却没有出现明显的改善。

　　目前，治疗慢性乙肝的抗病毒药物主要分为两类，即干扰素与核苷类似物。曼斯教授强调，干扰素类药物有助于促进乙肝表面抗原的消失或转换，而核苷类似物在这方面的作用仍与干扰素存在相当大的差距。

曼斯教授进一步指出，患者感染HBV后的结局往往取决于患者相应的免疫功能。感染HBV后，90%的新生儿会发展成慢性感染，而95%的成人却能够将病毒自动清除，这是因为成人的免疫系统已经发育成熟，其识别、清除HBV的能力是新生儿所不具备的；而肿瘤患者接受化疗以及其他免疫功能受到抑制的病人，乙肝病情原已得到较好控制，仍会出现反复、甚至恶化。这也证明乙肝病人的预后与免疫系统的表现息息相关。因此，在治疗过程中，一方面要实现抗病毒，一方面要实现免疫调节。

相比干扰素与核苷类似物这两类药物，就短期内迅速抑制病毒、减少病毒载量的角度来说，核苷类似物占优；但干扰素类药物除了具备抗病毒的作用，还具有免疫调节作用，因此无论是提高e抗原转换率，还是促进表面抗原消失或转换，都具有更大的优势。研究发现，接受干扰素治疗的e抗原阳性的乙肝患者中有25%可获得e抗原血清学转换，并在治疗后24个月内检测不到HBVDNA。在平均跟踪11年后， 28%的患者获得表面抗原血清学转换。其中经干扰素治疗获得e抗原血清学转换且HBVDNA转阴的患者，随访10年，其表面抗原的转阴率达到60%，显著降低肝癌等的发生率，获得乙肝临床治疗的金牌。

　　至于哪些患者更有可能通过治疗实现表面抗原的消失或转换。谢青教授指出，某些患者，如治疗前ALT水平较高；HBVDNA不超过108拷贝／毫升；女性等，更容易通过干扰素治疗获益。

　　应加强表面抗原的定量检测

在此次峰会上，专家强调了对表面抗原进行定量监测的重要性。目前乙肝患者在治疗过程中，较多监测的是患者的ALT、HBVDNA以及e抗原等指标，至于表面抗原，目前临床上较多开展的是定性监测，即了解患者是否感染了HBV。曼斯教授指出，定量监测表面抗原有助于评价乙肝治疗的效果，有助于医生判断患者今后是否有望实现表面抗原的消失或转换。

　　曾有学者针对接受聚乙二醇干扰素治疗的乙肝患者进行了一项研究。在治疗48周时，研究人员监测了患者血液中的表面抗原浓度。结果发现，如果患者治疗48 周时血液中表面抗原浓度下降到10国际单位/毫升以下，在治疗结束后随访的3年中，52%的人最终实现了表面抗原的消失；而如果表面抗原浓度在48周时仍在10国际单位/毫升以上，那么在此期间表面抗原者消失的比率仅为2%。这一研究成果在2007年美国肝病学会（AASLD）年会上发表。

曼斯教授评论道，这项研究提示，表面抗原的水平可在一定程度上预测表面抗原消失的可能性。谢青教授也指出，目前国内已在临床上针对某些乙肝患者，特别是应用干扰素的患者，在治疗过程中监测表面抗原浓度，以预测疗效、指导治疗。（董 南）

　　《生命时报》 (2008-03-25 第18版)

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面对如此庞大的慢性HBV感染者，以及多个抗病毒治疗药物，明确治疗的目标并选择最有效的武器抗击乙肝对于医生和感染者而言都至关重要。在日前举行的乙肝免疫专家峰会上，德国汉诺威（Hannover）医学院迈克尔·曼斯(Michael Manns)教授与近三十名国内知名乙肝治疗专家就乙肝治疗相关问题深入交流，并通过大量临床研究结果提示：在慢性乙肝的治疗过程中，表面抗原的清除是目前治疗中公认的最佳的终点，同时，通过合理地应用干扰素完全可以提高慢性乙型肝炎患者表面抗原的清除几率。

　　表面抗原——慢型乙型肝炎诊断的“关键性指标”

　　1963年，美国著名科学家Baruch Blumberg博士和Harvey Alter博士首次在澳大利亚土著人血液中发现一种新的抗原性物质Aa（澳大利亚抗原，后改称HBsAg，即乙肝病毒表面抗原）。这成为乙肝病毒被发现的标志性事件。

　　四年后，Baruch Blumberg博士及他的同事们报道了Aa参与乙肝的形成，明确了这种抗原与乙肝有关。Baruch Blumberg博士也因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。

　　乙肝病毒被发现后的近半个世纪以来，尽管医学界围绕乙肝发病机理与治疗仍在进行各种探讨，但对于乙肝的诊断已经达成了共识。

　　《2005中国慢性乙型肝炎防治指南》将慢性乙型肝炎诊断标准确定为：有乙型肝炎或乙肝表面抗原阳性史超过6个月，现表面抗原和（或）HBV DNA仍为阳性者。这明确了在慢性乙型肝炎的诊断中，表面抗原是一个关键性的指标。

　　表面抗原定量监测与慢性乙型肝炎预后密切相关

　　当前，医学界对慢性乙型肝炎的治疗是以“最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，并进而减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，最终改善患者的生活质量和延长患者存活时间”为目标的，为了达成这些远期目标，医学界也筛选了一些相关指标对疾病的发展和预后进行量化，生物化学指标（血清ALT水平）、肝组织活检、病毒学指标（HBV DNA）和免疫学指标（e抗原的血清清除和转换以及表面抗原的血清清除和转换）即成为显示疾病状态并预测转归的重要依据。

　　但是，在慢性乙肝的进展和治疗中，究竟哪些指标提示的信息最接近疾病的预后呢？

　　Michael Manns教授通过一项研究生动地引出了这项指标：

　　这一研究是基于聚乙二醇干扰素α-2a对e抗原阴性慢性乙型肝炎的治疗。

　　研究表明：聚乙二醇干扰素α-2a治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎，治疗48周时表面抗原定量监测<10 IU/ml的患者中，在治疗结束后3年获得表面抗原血清清除率达52%，而在治疗48周时表面抗原定量监测＞10 IU/ml的患者在治疗结束后3年其血清清除率仅为2.3%。

　　聚乙二醇干扰素α-2a治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎，在治疗48周时表面抗原降低>2log的患者，在治疗结束后3年获得表面抗原血清清除率为42.3%， 而在治疗48周时降低<2log的患者，在治疗结束后3年获得其血清清除率仅为2.9%。

　　由此可以看出，虽然HBV DNA定量检测也能反映病毒的抑制情况及病毒水平，但在聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周时HBV DNA<400cp/ml和HBV DNA>400cp/ml的患者，其表面抗原的消失率没有统计学差异，因此虽然HBV DNA定量检测提示病毒已得到了抑制，但它不足以导致表面抗原的清除，故不能作为预测指标。

　　这样，关注的焦点就集中在表面抗原的定量检测上。治疗结束时表面抗原的定量水平以及治疗过程中的下降幅度，与以后清除直接相关，提示表面抗原的定量检测是达到乙肝治疗最高目标的显著预测因素。

　　表面抗原转阴——慢性乙型肝炎治疗的“金牌”

　　随着对乙肝基础与临床研究的逐渐深入，当前临床上用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物主要有两类：干扰素和核苷类似物。

　　核苷类似物通过对乙肝病毒DNA水平的抑制，来缓解病毒对肝细胞的损害，减少慢性乙肝相关疾病的发生，是一种强有效的抗病毒治疗药物。在治疗过程中可以检测到病毒滴度的明显下降。

　　干扰素则在抗病毒的同时，调节宿主免疫，起到抑制和清除病毒的作用。

　　尽管二者机理不同，但在人类与乙肝抗争的近半个世纪中，就是它们帮助人类获得了乙肝治疗中的一个个胜利。

　　在2007年美国肝病大会中，专家达成共识，将e抗原转阴同时抗-HBe转阳时称为e抗原血清学转换，此时表示HBV复制水平较低，但此时乙肝病毒仍存在于肝细胞内，根据机体状况的变化仍有可能复发，因此并不能表示乙肝已经治愈。但是，研究资料显示，经干扰素治疗而获得e抗原转阴的患者中， 60%可达到表面抗原转阴，从而实现乙肝的临床“治愈”。因此e抗原的血清学转换被称为乙肝治疗中的“银牌”。

　　那么，乙肝治疗中的“金牌”究竟是什么呢？

　　国内外专家一致认为，在若干评价乙肝治疗的指标中，只有当表面抗原转阴，甚至出现了表面抗体（即表面抗原血清学转换）时，才表示肝内病毒复制水平极低，新生的肝细胞不再被感染，已经被病毒感染的肝细胞因衰老而逐渐凋亡，经过一段时间，有可能清除肝内病毒，并因而获得慢性乙型肝炎的“痊愈”。表面抗原的转阴或血清学转换是患者可能达到的最接近治愈的临床结果，应该将表面抗原转阴作为乙肝患者临床治疗最理想的应答标准。如果患者尚未发生肝硬化或肝癌，表面抗原转阴的病人其预后是最好的，因此被称为乙肝治疗中的“金牌”。

　　上海第二医科大学附属瑞金医院感染科谢青教授也对此进行了解释，所谓金牌或者银牌，事实上是一种形象的比喻，其代表的是乙肝治疗的不同阶段，相对而言，表面抗原转阴是更接近于“治愈”的结果。

　　何种方式可以提升表面抗原转阴几率？

　　既然表面抗原的清除率与慢性乙型肝炎的预后明确相关，那么临床上可以通过何种方式提升表面抗原转阴的几率呢？Michael Manns教授也指出：干扰素治疗慢性乙肝可提高表面抗原的血清转换率。与Michael Manns教授一样，在向乙肝治疗“金牌”冲刺的过程中，许多专家更看好干扰素，因为除人群中存在极罕见的表面抗原自然清除外，更多的则是通过诸如聚乙二醇干扰素α-2a调节宿主免疫功能而获得的。

　　其论据是一项筛选了97例在1987-2000年间接受干扰素治疗的e抗原阳性的慢性乙肝患者的研究。这些患者被分成两组，一组为发生e抗原血清学转换且24个月内检测不到HBV DNA的患者，另一组则是没有发生这些情况的患者。

　　这97例经过干扰素治疗的患者中25例（26%）产生治疗应答，即在治疗结束后24个月和随访期间持续e抗原血清学转换且血清中检测不到HBV DNA。在随后平均随访的11年中，共有28例（29%）的患者发生了表面抗原血清学转换。进一步的分析发现，获得应答的患者比未获得应答的患者更容易产生表面抗原血清学转换，两组在统计学上呈显著差异（p<0.0001）。97例病例中虽然有5例发生肝癌，但其中没有一例是表面抗原血清转换的患者。

　　研究提示，经过干扰素治疗获得e抗原血清学转换且24个月内检测不到HBV DNA的患者，由于在得到抗病毒治疗的同时，宿主自身免疫功能也得到了激发，因此在以后的长期随访中更容易出现表面抗原的血清学转换，10年跟踪随访表面抗原的血清学转换率为60%。同时，表面抗原的血清学转换也显著降低了肝癌的发生，给病人带来了更好的预后。

　　抗病毒药物的选择不应忽视干扰素

　　近十年来，随着药物研究的发展，核苷类似物作为强有效的抗病毒药物可以在短期内有效抑制病毒复制、降低体内病毒滴度，因此在临床上得到越来越广泛的应用。面对临床用药的现状，上海第二医科大学附属瑞金医院感染科谢青教授指出，根据目前所掌握的循证医学证据，对于年轻、女性或新发的慢性乙肝患者，由于机体免疫力较强，经干扰素治疗后获得表面抗原转阴进而达到临床“治愈”的概率较其他人群高，应该将干扰素治疗作为首选；如果将核苷类似物作为单一首选用药，不仅使这些年轻新发患者失去了通过激发自身免疫提高疗效的机会，而且还可能付出终生服药或治疗耐药的代价，从此掉入乙肝治疗的黑洞。

　　解放军302医院张鸿飞教授也表示：对于我国的乙肝患者，如果没有其他特殊情况，应该首选干扰素治疗。乙肝患者经过聚乙二醇干扰素α-2a的治疗不仅能达到e抗原的血清转换，还能够达到表面抗原的血清学转换，这给我们带来了新的希望。

　　2007年是干扰素发现50周年，德国著名肝病和免疫专家Michael Manns在国际肝病大会上号召大家：“Heading　for　the　right　destination –HBsAg！”(向着表面抗原挺进！)这是医学界的集结号，也燃起了3.5亿慢性HBV感染者新的希望

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HBeAg阴性慢性乙型肝炎研究进展

字体:  小  中  大  | 打印 发布: 2007-12-19 11:28  作者: 网络转载  来源: 解放军总医院临检科网  查看: 68次 评论: 0条 好评: 0分
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    在乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然史中,HBeAg阴转往往代表炎症缓解。但在部分感染者中,感染初始可能即为HBeAg阴性;还有一部分慢性肝炎患者,在发生HBeAg阴转后炎症活动仍未停止,我们将HBeAg阴性且存在病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。这种类型的感染在亚洲和欧洲南部占HBV感染者的比例约30%~80%,且有逐年增多的趋势;而在欧洲北部和美国只占10%~40%。
                       
     近年来对这种类型感染的形成机制有了深入研究。一般认为,这种类型感染者的抗病毒治疗与HBeAg阳性HBV感染明显不同,停药标准较难确定,停药后复发者较多。最近聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周临床研究结果显示,采用派罗欣治疗持续应答率明显提高,本文结合这一研究结果讨论HBeAg阴性慢性乙型肝炎感染及治疗进展。
    一、HBeAg阴性慢性乙肝的定义
    指HBsAg阳性>6 个月,HBeAg阴性≥6个月;HBV DNA阳性(任何非扩增法)或定量>105拷贝/ml;有肝损伤的证据,ALT>2×ULN至少1次,或>1.5×ULN间隔2个月或以上至少2次;肝组织学检查有乙肝相关的中、重度炎症坏死;排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。
    HBeAg阴性慢性乙肝在慢性乙肝的自然史中处于较晚期阶段,病人年龄往往较HBeAg阳性乙肝患者大,平均40岁左右,且以男性患者为主。肝组织病变和纤维化较重。在临床上,病情的波动更常见且很少自发缓解。
    HBeAg 阴性慢性乙肝应当与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。后者是指HBsAg阳性,HBeAg阴性,可有抗-HBe阳性,HBV  DNA(PCR) <105拷贝/ml,但多数测不出,肝功能检查长期正常,肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化,预后好。
    二、HBeAg阴性慢性乙肝的
    发生率
    近年HBeAg(-)慢性乙型肝炎(CHB)病人比例逐渐增多,已引起广泛关注。文献报道亚洲慢性乙肝患者中,HBeAg(-)肝炎在日本占19%;中国大陆为21%~40%,中国台湾为20%,中国香港为11%;印度为16%。
                       
     最近广州南方医院通过大样本横断面回顾性调查分析,对2000~2003年1686例CHB患者的住院病历进行全面回顾性调查,分析ALT水平、HBV DNA定量、肝组织病理炎症分级及纤维化分期等临床指标之间的相关性,并分析HBeAg(-)和HBeAg(+)CHB上述指标间的差异;了解HBeAg (-)和HBeAg(+)两类患者临床相关因素的异同,以便为临床治疗策略提供有益的提示。
                       
     结果显示,HBeAg(-)肝炎628例,占37.3%;HBeAg(+)肝炎1058例,占62.7%。总体上HBeAg(+)组的ALT、HBV DNA水平均高于HBeAg(-)组;HBV DNA≥105拷贝/ml时,HBeAg(+)组和HBeAg(-)组的ALT水平均高于HBV DNA<105拷贝/ml时的ALT。总体上HBeAg(+)组的肝组织炎症及纤维化程度均低于HBeAg(-)组,但当HBV DNA<105拷贝/ml时,两组肝组织炎症分级无明显差别。
    该研究表明,我国CHB病例中HBeAg(-)病例近年有增多的趋势。HBeAg(-)CHB肝脏组织学损害明显重于HBeAg(+) CHB。无论HBeAg(-)还是HBeAg(+)CHB,病毒复制活跃时的肝炎活动均重于病毒复制水平较低时的肝炎活动。
    三、感染形成机制
                       
     自1989年以来,肝病学家从病毒变异的角度对HBeAg阴性HBV感染的形成机制进行了深入探讨,发现了几种有代表性的导致HBeAg阴性的变异位点, 这些变异位点分别从前C mRNA的转录、HBeAg前体的翻译及HBeAg前体的翻译后加工三个水平,导致HBeAg阴性HBV感染。   
    1. 转录水平
     迄今为止,核心启动子(BCP)变异与HBeAg阴性HBV感染的关系基本明确。在研究HBeAg阴性HBV感染者时发现,BCP变异很常见,变异类型包括nt1752~1776区段内的点突变和不同长短片段的缺失,以T1762/A1764联合点突变最常见。体外实验发现,T1762/A1764联合点突变影响前C mRNA的转录效率,使得该mRNA转录水平下降至1/5~1/3,导致HBeAg表达水平明显降低。   
    2. 翻译水平
     在翻译水平上影响HBeAg形成的因素主要是HBV前C基因,包括A1896即前C终止密码子变异和前C起始密码变异。A1896变异使得前C第28位密码子由UGG突变为UAG(终止密码),造成HBeAg前体翻译提前终止。前C起始密码突变大约占前C变异的10%。A1896突变株在东亚及地中海国家很常见。目前业已明确A1896变异株的出现具有基因型依赖性,即D,B 和C型常见。   
    3. 翻译后水平
    HBeAg 前体在核糖体内从前C mRNA上翻译出时,携带着29个氨基酸的信号肽,进入内质网并经特异性的信号肽酶切割,同时将羧基端的数个氨基酸残基切除,方能成为可分泌性的 HBeAg。nt1862C→T的变异导致前C第17位密码子由缬氨酸突变为苯丙氨酸,是较多见的突变。
    四、抗病毒治疗
    慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的是通过有效的治疗,持续控制HBV感染,通常将HBeAg转为抗HBe作为评价治疗效果的标志之一,但HBeAg阴性病人不可能出现血清学转换,因此需要利用其他的指标来评价治疗效果。
                     
    1. α干扰素
                       
    α 干扰素治疗可能减缓肝硬化病人出现终末期并发症,进展快的患者应尽早接受干扰素治疗。长效干扰素单用或联合其他抗病毒药物可能会增强其抗病毒效果。α干扰素治疗HBeAg阴性、抗-HBe阳性患者的合适疗程目前尚未确定。今后需要对联合治疗过程中的病毒复制和免疫应答进行研究,以寻找具有协同抗病毒作用的药物。
                     
                        
    3. 聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)
                       
    聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)是一种新型干扰素,其主要特点是半衰期长,用药次数减少,对病毒抑制作用持久,疗效较普通α干扰素高。
     最近发表的一项大规模临床研究分别以聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a联合拉米夫定、单用拉米夫定治疗了537例HBeAg阴性慢性乙肝患者,疗程为48周,停药后随访24周(共72周)。在治疗结束时(48周),ALT复常率在三个组分别为38%、49%和73%,HBV DNA<400拷贝/ml在三组分别为63%、87%和73%,提示拉米夫定较聚乙二醇干扰素α-2a有更好的近期疗效。但拉米夫定在停药后复发率远超过聚乙二醇干扰素α-2a。在72周时三组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为43%、44%和29%,三个组HBV DNA<400拷贝/ml的患者分别为19%、20%和7%,ALT复常率分别为59%、60%和44%,提示应用聚乙二醇干扰素α-2a的两个组均优于单用拉米夫定组,且二者合用不能增加疗效。在肝脏组织学方面,拉米夫定和聚乙二醇干扰素α-2a的疗效差别不大。其中三组肝脏炎症坏死改善率分别为 55%、46%和46%,纤维化改善率分别为15%、13%和18%。在两个聚乙二醇干扰素α-2a治疗组共有12例患者出现了HBsAg转阴,单用拉米夫定组无1例HBsAg转阴。
    在2005年欧洲肝病年会进一步报道了该临床试验停药1年(96周)的研究数据。与72周类似,三组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%。HBV DNA<400拷贝/ml分别为17%、14%和8%。ALT复常率分别为59%、52%和43%。该数据提示,聚乙二醇干扰素α-2a治疗 HBeAg阴性慢性乙肝在停药1年后仍可维持一定疗效。
                     
   
    如仅从HBeAg(-)慢性乙型肝炎治疗48周的持续应答率考虑,聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)无疑是目前最佳的选择。

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聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者停药3年时持续病毒学应答率高
发布时间2007年5月22日10时16分

　　

2007年4月11日-15日,第42届欧洲肝脏研究学会(EASL)年会在西班牙巴塞罗那举行。此次会议上报告了聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者的几项研究结果。

　　关键信息

　　HBeAg阴性慢性乙肝患者接受聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)±拉米夫定治疗48周,随访3年结果显示:

　　●派罗欣治疗后的ALT复常率、HBV DNA抑制率、HBsAg消失率、HBsAg血清转换率均显著高于拉米夫定单药治疗患者。

　　●1年时获得病毒学应答(HBV DNA≤20000 copies/ml)的患者,3年时88%仍维持应答。

　　●HBsAg消失仅见于接受派罗欣治疗的患者,且3年HBsAg累计消失率达到8%。

　　HBeAg阴性慢性乙肝患者预后较差,复发率高,核苷类似物治疗耐药发生率高。法国Beaujon医院Marcellin等进行的大规模(537例)国际多中心随机对照临床研究表明,接受派罗欣治疗停药后随访24周时,持续应答率高于拉米夫定单药治疗,派罗欣联合拉米夫定并未较单用派罗欣获得更多益处(研究设计见图1)。研究者继续对患者进行随访。

　　2005年AASLD年会以及2006年EASL年会上分别公布了该随访研究中派罗欣单药治疗组1年和2年随访结果。派罗欣单药组治疗后24周有应答的患者,随访6~12个月时仍有四分之三的患者能维持生化学和病毒学应答;治疗后24周获得生化学应答(ALT≤30 U/L)的患者,随访2年时,ALT始终处于正常范围,HBV DNA始终低于104 copies/ml水平。本次EASL会议上公布了派罗欣±拉米夫定方案治疗后36个月的长期应答情况。

　　派罗欣组、派罗欣+拉米夫定组和拉米夫定组进入长期随访研究的患者比例分别为66%(116/177例)、64%(114/179例)和47%(85/181例)。随访3年时进行意向性治疗分析,漏失数据被视为治疗无应答。

　　主要结果

　　HBeAg阴性慢性乙肝患者接受派罗欣±拉米夫定治疗48周后随访3年时,ALT复常率、HBV DNA抑制率和HBsAg血清转换率均显著高于接受拉米夫定单药治疗的患者,派罗欣组三分之一的患者ALT正常和HBV DNA应答均可持续3年(表1)。派罗欣±拉米夫定治疗可获得较高的长期病毒学或生化学应答率(表2)。

   

　　表1随访3年时主要研究结果

　　指标, %派罗欣组派罗欣+拉米夫定组拉米夫定组P值

　　(n=116) (n=114) (n=85)

　　ALT正常(≤30 U/L) 31 31 18 0.022?覮

　　HBV DNA<20000 copies/ml 30 27 15 0.019?覮

　　HBV DNA<10000 copies/ml 28 25 15 0.05?覮

　　HBV DNA< 400 copies/ml 18 13 6 0.023?覮

　　HBsAg消失8 8 0 0.009*

　　HBsAg血清转换4 3 0 0.009?覮

　　*派罗欣组对比拉米夫定组?覮派罗欣±拉米夫定组对比拉米夫定组

　　表2三组患者长期病毒学、生化学应答率

　　派罗欣组派罗欣+拉米夫定组拉米夫定组

　　(n=116) (n=114) (n=85)

　　长期病毒学应答率*(%) 27 25 11

　　长期生化学应答率?覮(%) 28 28 16

　　* 2次以上不同时间检测示HBV DNA≤20000 copies/ml

　　2次以上不同时间检测示ALT正常



摘自《中国医学论坛报》

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慢性乙型肝炎干扰素治疗后长期随访中复发与相关因素的研究
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刘定立 骆抗先 冯筱榕 傅群香 侯金林
南方医科大学南方医院感染内科,广东广州510515
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南方医科大学学报
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国际标准刊号：ISSN 1673-4254
国内统一刊号：CN 44-1627
摘　　要:

目的观察和分析慢性乙型病毒性肝炎（CHB）经重组α干扰素（rIFN-α）治疗取得完全应答后,在长期随访过程中的复发情况,及其影响复发的相关因素。方法523例经肝穿刺活检证实的CHB患者,给予rIFN-α1b治疗,疗程6～25个月,治疗中每1～3个月检测肝功能、HBV DNA、乙肝病毒e抗原（HBeAg）。治疗后随访至少12个月,随访时每3～6个月检查肝功能、HBV DNA、HBsAg及HBeAg。结果523例患者经rIFN-α治疗后,近期应答302例（57.7%）。近期应答者经随访39.2±21.5个月,持续应答183例（35.0%）,复发119例（39.4%）。患者年龄、治疗前HBeAg状态、以及随访时间是影响复发的相关因素：复发组平均年龄（34.27±8.69岁）显著高于持续应答组的平均年龄（25.28±8.65）岁（P〈0.001）;HBeAg（＋）组复发率76/225例（33.8%）显著低于HBeAg（-）组43/77例（55.8%）（P〈0.001）;按随访每12个月为一时间段,分1～12个月、13～24个月、25～36个月、37～48个月、49～60个月和≥61个月6个时间段,各时间段复发的发生率有显著性差异（P〈0.001）,累计复发率亦有显著性差异（P〈0.001）,但25个月以后的4个时间段累计复发率差异无显著性（P=0.670）。患者性别、治疗前ALT水平和HBV DNA水平、肝组织炎症活动度（G）、肝纤维化程度（S）及治疗疗程与复发无明显相关性,但在HBeAg（＋）组中,复发组的平均基线HBV DNA水平6.98±1.14Log拷贝/ml高于持续应答组6.21±1.04Log拷贝/ml（P=0.017）。结论CHB患者经rIFN-α治疗后,患者年龄、治疗前HBeAg状态以及随访时间是影响其在随访过程中复发的相关因素。在HBeAg（＋）CHB中,治疗前HBV DNA水平亦是影响复发的相关因素。[著者文摘]

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派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝研究进展
——派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝研究进展
2006-09-13 11:21:00  作者：  来源：中国新药讯  浏览次数：40  文字大小：【大】【中】【小】
关键字：派罗欣 聚乙二醇干扰素α-2a 长效干扰素派罗欣
    HBeAg阴性乙肝发病率逐渐上升，将成为慢性乙肝的主要挑战。国内资料显示，目前HBeAg阴性乙肝比例为37%～54%。意大利一项研究发现，HBeAg阴性乙肝随访6年，1/3的病人发生肝硬化。另一项为期4年的希腊研究发现，HBeAg阴性乙肝的死亡率和肝癌发生率为29%和14%。成军教授介绍了派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝III期临床试验结果。
    HBeAg阴性乙肝目前治疗复发率高，持续病毒学反应率低。Hadziyannis等进行的研究表明，采用普通干扰素治疗1年，随访结束时，病毒学反应率只有20%～25%；拉米夫定治疗3年，随访结束时，病毒学反应率还不到10%。而且随着治疗时间的延长，对拉米夫定和阿德福韦的耐药变异率增加，其中对阿德福韦的耐药变异率虽远远低于拉米夫定，但也有增加。
    目前欧洲肝病学会(EASL)指南推荐，治疗HBeAg阴性乙肝，首选干扰素，疗程1年以上，如果无效或禁忌，选用拉米夫定或阿德福韦。AASLD和亚太肝病学会(APASL)指南推荐:初始治疗方案为干扰素、拉米夫定或阿德福韦，疗程至少1年。由于随着病毒变异的发生，病毒反应率逐渐下降，因此不推荐拉米夫定长期治疗。
    派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝III期临床试验结果已发表于新英格兰医学杂志2004年9月期。537例HBeAg阴性慢性乙肝患者，按1:1:1比例随机分为3组，分别接受派罗欣、派罗欣联合拉米夫定及拉米夫定单药治疗，疗程为48周，停药后随访24周共72周　。入选患者中，亚洲人占60%以上，肝纤维化3/4级患者比例约占30%，提示患者病情较重。
    结果显示，随访期(72周)末，派罗欣(±拉米夫定)组ALT复常率(分别为59%、60%和44%)和HBV DNA反应率(<2×104拷贝/ml，分别为43%、44%和29%)均显著高于拉米夫定单药组，加或不加拉米夫定对派罗欣的疗效没有显著影响；派罗欣组8例发生HBsAg转换，拉米夫定组没有患者发生HBsAg转换。
    最近2005年欧洲肝病年会报道了该临床试验停药1年96周　的研究数据。与72周类似，三个组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%。HBV DNA<400拷贝/ml分别为17%、14%和8%。ALT复常率分别为59%、52%和43%(见图1、2)。该数据提示，派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝，在停药1年后仍可维持疗效。
　　小 结
     ●HBeAg阴性慢性乙型肝炎病情较重，需要引起重视，IFN和拉米夫定复发率高，核苷类药物长期治疗有变异和复发危险。
     ●派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝的临床试验显示：派罗欣持续病毒学效应达 42%，持续生化学反应达59%，并维持到停药后1年。
     ●对HBeAg阴性、无禁忌证的慢性乙肝派罗欣治疗可以作为首选方案

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派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝的高病毒学应答率可持续到停药后1年
——派罗欣治疗HBeAg阴性乙肝的高病毒学应答率可持续到停药后1年
2006-09-13 11:22:01  作者：  来源：中国新药讯  浏览次数：51  文字大小：【大】【中】【小】
关键字：派罗欣 聚乙二醇干扰素α-2a 长效干扰素
    在本届欧洲肝病年会(EASL)上,有关聚乙二醇干扰素α-2a (派罗欣)的临床研究从不同角度证实了派罗欣在治疗HBeAg阳性、HBeAg阴性慢性乙肝方面的良好疗效。这些研究表明,派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝,停药1年后仍维持高持续应答率;治疗12周时HBV DNA<400拷贝/ml者更易获得持续应答。派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝时,基线ALT水平高、HBV DNA和HBeAg水平低者,对应答反应有预测作用。本版邀请上海第二医科大学瑞金医院陆志檬教授和全军传染病专业委员会主任委员、广州南方医院骆抗先教授对以上派罗欣治疗慢性乙肝临床研究进行点评。

    2005年4月在欧洲肝病年会(EASL)会议上发表了有关聚乙二醇干扰素α-2a (派罗欣)治疗HBeAg阴性慢性乙肝的3篇研究论文。这是一项国际多中心的临床试验,我国有13个临床中心(医院)参加。作为中国地区的主要研究者,我谈一点体会。

    HBeAg阴性乙肝多数由HBV前C区或联合BCP变异所致,近年来HBeAg阴性慢性乙肝的发病率逐渐升高,干扰素和拉米夫定等药物治疗的持续病毒学反应率为10%~20%,而研究证实派罗欣对这类病人的疗效是显著而有效的。该项国际多中心临床试验分为三组:派罗欣、派罗欣+拉米夫定、拉米夫定。派罗欣单药治疗HBeAg阴性慢性乙肝48周,停药后24周,其病毒和生化应答率分别为43%和59%,显著高于单一拉米夫定组。派罗欣联合治疗并不优于单一治疗。

    这次EASL报道了这项研究继续随访48周的长期疗效,派罗欣单药组持续病毒和生化应答率分别为42%和58%。与停药后24周的疗效相似,这种持久的病毒学和生化学应答率显示了派罗欣作为免疫调节剂的优越性,支持其作为HBeAg阴性乙肝的一线药物。

    派罗欣的药代动力学可影响临床疗效。派罗欣是在干扰素α-2a上连接一个大分子(40KD)聚乙二醇,后者改变了普通干扰素在血液和肝脏中出现高峰与低峰的现象,表现为缓慢排泄,持续高浓度达168 小时之久。这种状态十分有利抑制病毒。因此,它较普通干扰素疗效增高。这种疗效也体现在原来认为较难治的HBeAg阴性慢乙肝,是派罗欣的良好适应证。另一方面,药代动力学的改变也可能影响不良反应,如白细胞和血小板的下降恢复较慢,要严密观察和随访。

    派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的疗效与安全性评价研究已在新英格兰医学杂志上刊登。这是基于临床试验规范(GCP)原则,随机、对照、多中心的临床试验研究, 有独立的实验中心和统计中心,按意向性治疗(ITT)原则分析,得出了一个新药在疗效和安全性方面的评价。有两个中心分别接受了罗氏总部和美国FDA的抽查。每份CRF文档、检验数据、不良反应数据等经历了严格的检验。许多中心随访率达到95%~100%,二次肝活检率在90%~95%,显示了中国资料是完整的、可信的。这从一个侧面反映了我国临床试验已进入国际研究水平。

    论文虽已发表,工作尚需继续,我们期待这项研究停药5年的随访资料与临床医师见面。同时也提出了一个值得深思的问题。为什么在不同个体存在临床疗效的差异,有持续反应、短暂应答和少数无应答;是病毒因素,还是宿主遗传因素的影响。人类终将会阐明并控制乙肝。

    研究回放

    2004年在新英格兰医学杂志上发表的文章显示,派罗欣+/-拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝,治疗结束后24周的持续应答率,显著高于拉米夫定单药治疗。在该项研究中,HBeAg阴性患者分别接受派罗欣(180 μg,每周1次)+ 安慰剂,派罗欣+拉米夫定(100 mg/d)或拉米夫定治疗。治疗疗程为48周,治疗结束后24周进行评价(初始研究)。该研究牵头人建议所有研究中心继续参加一项连续5年以上的长期观察性研究(LT研究)。

     本次会议上公布的治疗结束后48周(第96周)初步观察结果显示,三个组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%、41%和31%;HBV DNA<400拷贝/ml者分别为17%、14%和8%;ALT复常率分别为59%、52%和43%。与治疗后24周结果类似。报告者认为,派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者48周,在停药1年后,仍能维持较高的生化学和病毒学应答率。

    另一位报告者分析了派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝时,HBV DNA水平预测第72周时ALT持续复常和HBV DNA <2×104拷贝/ml的可能性。结果显示,治疗12周时HBV DNA <400拷贝/ml的患者,第72周时ALT复常率和HBV DNA <2×104 拷贝/ml比例分别为70%和61%,显著高于12周时HBV DNA ≥400 拷贝/ml 的患者(53%和31%,P=0.023和P<0.001)。因此治疗12周时 HBV DNA <400 拷贝/ml的病例更容易获得持续应答。

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HbeAg 阴性慢性乙型肝炎对长效干扰素alfa-2a (40KD) (派罗欣)的持久应答反应
——HbeAg 阴性慢性乙型肝炎对长效干扰素alfa-2a (40KD) (派罗欣)的持久应答反应
2006-09-13 11:19:28  作者：  来源：中国新药讯  浏览次数：31  文字大小：【大】【中】【小】
关键字：派罗欣 聚乙二醇干扰素α-2a 长效干扰素
　　背景：HbeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者的长效干扰素 alfa-2a (+/- 拉米夫定)持久应答反应率比拉米夫定单相治疗高[Marcellin et al, NEJM 2004]
　　目的：评价治疗结束后1年的应答反应持久性
　　方法：HbeAg阴性患者接受长效干扰素alfa-2a (40KD) 180μg每周一次）+安慰剂，长效干扰素alfa-2a + 拉米夫定 (100mg每天)或拉米夫定治疗。患者治疗48周，在治疗（早期研究）结束24周后进行评价。提议所有研究中心参加延期5年的长期观察性研究（LT-研究）。现介绍治疗结束48周后（第96周）得出的初步结果。
　　结果：54个研究中心中有13个（24%）选择不参加LT-研究。总体上早期研究分析过的537名患者中有304名（57%）参加了LT-研究。包含长效干扰素alfa-2a分支中参加者（63%和62%）比拉米夫定分支中参加者（45%）多。早期研究中无应答反应者不参加LT-研究的比例在拉米夫定分支（65%）比在长效干扰素alfa-2a单相治疗分支中（53%）高。
在前期研究中，治疗结束24周后ALT正常，HBV-DNA <20,000 和<400 copies/ml的比例，长效干扰素alfa-2a （+/- 拉米夫定）组明显高于拉米夫定组（P<0.01）。前期研究和长期研究的

应答反应率如表所示。
　　结论：HbeAg阴性CHB患者接受长效干扰素alfa-2a治疗，治疗一年后生化和病毒学应答反应与早期研究报告的治疗结束24周后的结果类似。长效干扰素alfa-2a（40KD）(PEGASYS®)48周疗程能够诱导治疗停止1年后生化和病毒学的高持久应答反应率。

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广州南方医院侯金林教授作了乙肝方面的最后1个报告《HBeAg阴性慢性乙肝——临床治疗更明智的选择》。侯教授首选介绍了HBeAg阴性慢性乙肝的临床特点以及国内外的流行病学资料，提示HBeAg阴性在临床并不少见，炎症和纤维化程度均比HBeAg阳性乙肝更重，需要引起临床重视。核苷类似物长期治疗应答（HBV-DNA低于检测限）的持久性有限，且伴有停药后复发，而且随着疗程的延长耐药率也随之明显上升。而单用派罗欣治疗HBeAg 阴性乙肝48周，停药2年后总生化学应答为59%，病毒学应答为41%，单用派罗欣治疗有应答（停药24周ALT≤30IU/L)的44例患者随访至停药后2年中位数HBV-DNA的水平抑制在4log10拷贝/毫升以下，ALT水平持续正常，其中9%患者出现HBsAg转阴，5%患者出现HBsAg血清转换，临床证据表明派罗欣通过有限疗程的治疗，可以获得长期、持久的临床获益，在HBeAg阴性慢性乙肝病人的治疗中应该作为首选。

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EASL年会聚乙二醇干扰素α-2a研究荟萃


2006欧洲肝病学会(EASL)年会 聚乙二醇干扰素α-2a研究荟萃

大多数HBeAg阴性慢性乙肝患者派罗欣治疗停药后可维持应答2年

法国Beaujon医院 Marcellin等

初始研究表明,177例采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者结束治疗后6个月的持续应答率显著高于拉米夫定。本研究的目的是评价派罗欣单药治疗后2年应答的持久性。

基于随访期间ALT水平,将参与长期研究患者对治疗的应答分为1) 无生化学应答或复发:治疗后6~24个月,ALT至少1次>50 U/L;(2) 有生化学应答:随访期间ALT<50U/L,这些患者再分为(a) 完全生化学应答(ALT一直正常)或(b) 部分生化学应答(ALT绝大部分时间正常或偶尔升高,但不>50 U/L)。

结果显示,初始研究177例患者中,116例(66%)患者参与了长期研究。44例(38%)患者获得完全生化学应答,25例(22%)患者获得部分生化学应答。47例(41%)患者获得生化学应答和HBV DNA抑制(<105 cp/ml)。治疗前、治疗结束时、治疗结束后12个月和24个月时,获得生化学应答患者的平均ALT水平分别为:92 U/L、40 U/L、21 U/L和21 U/L;同时间点的平均HBV DNA水平分别为:7.3 log cp/ml、2.7 log cp/ml、4.0 log cp/ml和3.9 log cp/ml。停药后2年随访数据显示,患者ALT水平始终处于正常范围,HBV DNA始终低于104 cp/ml,较治疗前降低3log cp/ml(图1)。

本研究提示,48周派罗欣治疗可获得较高的生化学应答率(59%)和病毒学应答率(41%),并且结束治疗后可维持2年。与基线相比,获得ALT持续应答的患者,在治疗结束后1年和2年的HBV DNA水平下降超过3 log cp/ml。

派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝停药后1年的持续应答率和延迟应答率

香港玛丽皇后医院 廖家杰等

初始研究表明,派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的HBeAg血清转换率和HBV DNA应答率(<105 cp/ml)显著高于拉米夫定。271例接受派罗欣单药治疗的患者中,172例(63%)进入长期随访研究。与初始研究相似,大多数患者为男性 (77%)、亚洲人(86%)。

在初始研究中,32%派罗欣单药治疗患者在停药后6个月获得HBeAg血清转换和HBV DNA应答。没有获得应答的患者在停药后1年有14/103例(13%)获得HBeAg血清转换,11/106例(10%)获得HBV DNA<105 cp/ml。所有派罗欣单药治疗并参加长期随访的172例患者,停药后1年有73例(42%)患者获得HBeAg血清转换,64例(37%)获得HBV DNA<105 cp/ml(表1)。

本研究提示,在HBeAg阳性患者中,派罗欣单药治疗48周随访24周产生的血清学和病毒学应答,可持续至停药后1年。

派罗欣可逆转慢性乙肝患者肝硬化、改善纤维化或减缓纤维化进程

澳大利亚皇家布里斯班医院 Cooksley等

改善肝脏功能是慢性乙肝的基本治疗目标。最近的临床研究显示,派罗欣治疗结束后24周,可使半数以上病人获得组织学改善。本研究分析了派罗欣对参与这项研究患者纤维化的影响。

271例HBeAg阳性和177例HBeAg阴性患者接受了48周派罗欣 180 μg/w治疗。根据改良HAI(Ishak)评分对基线和治疗后24周肝活检结果进行纤维化评分:0(无)~6(肝硬化)分。纤维化改善定义为纤维化评分下降≥1分。

结果显示,207例HBeAg阳性患者和143例HBeAg阴性患者有研究前后配对活检结果。研究前绝大多数患者(281例)为轻至中度纤维化(评分: 1~3分);17例HBeAg阳性患者和20例HBeAg阴性患者为肝硬化(评分:5~6分) 。随访末,69 例(33%)HBeAg阳性患者纤维化改善,68例(33%)无变化;56 例(39%)HBeAg阴性患者纤维化改善,53例(37%)无变化。

即使72周无血清学或病毒学应答的患者,大多数仍有纤维化改善或稳定,其中在132例无HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者中,77例(58%)有纤维化改善或稳定, 93例无联合应答 (ALT复常、HBV DNA<20000 cp/ml)的HBeAg阴性患者中64例(69%)有纤维化改善或稳定;但在获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者(60/75例,80% =0.002)和获得联合应答的HBeAg阴性患者(45/50例,90%=0.004)中,纤维化改善或稳定率更高。基线37例肝硬化患者中,13 例(35%)肝硬化逆转(评分下降≥2分)为轻至中度纤维化(1~3分),4例(11%)纤维化改善,10例(27%)纤维化稳定。接受派罗欣治疗的 448例患者无1例发生肝功能失代偿。

本研究提示,无论是否获得持久血清学或病毒学应答,48周固定疗程派罗欣治疗可逆转大部分患者肝硬化,改善纤维化或减缓纤维化进程。有持久应答的患者获得纤维化改善或稳定的几率更大。

(从珊 摘译自2006 EASL 会议论文集)