慢性乙型肝炎联合治疗是否进入“黄金时代”

张医生

　　尽管抗乙肝病毒药物不断增多，抗病毒治疗适应证不断扩大，但慢性乙肝治疗仍存在诸多缺陷，如即使采用目前最强效的药物，仍有一部分患者HBV-DNA无法转阴；即使治疗后HBV-DNA转阴，HBeAg也不能成比例发生血清转换；核苷类似物单药长期治疗耐药问题始终未得到解决……。面对以上困境，联合治疗开始进入人们的视野，成为关注热点，那么——

　　目前抗击乙型肝炎病毒的利箭，包括多种核苷类似物、干扰素，联合治疗有可能是今后的发展趋势。但康奈尔大学Jacobson认为，在将联合治疗普遍应用于所有慢性乙肝患者之前，需要更有说服力的证据，如与现有强效抗乙肝病毒药物单药治疗的对比研究结果。

　　现有研究证实，强效长期抑制病毒和避免耐药，有望成为慢性乙肝治疗的两大支柱。理论上说，联合治疗在抑制病毒复制、提高HBeAg血清转换率、降低耐药方面均可能优于单药治疗，这一点已得到HIV治疗和HCV治疗研究的验证。但到目前为止，探讨慢性乙肝联合治疗的研究还不多。在最新一期欧洲肝脏研究学会（EASL）官方杂志《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）上，刊登了两项由中国香港学者完成的慢性乙肝联合治疗的研究。

　　阿德福韦＋拉米夫定

　　Sung等在115例HBeAg阳性慢性乙肝患者中，分别采用拉米夫定100mg/d＋安慰剂单药治疗或拉米夫定100mg/d＋阿德福韦10mg/d联合治疗，该研究为随机双盲安慰剂对照设计。结果显示，治疗16周和52周时，两组HBV-DNA自基线降低幅度无差异，但104周时，单药组与联合组HBV-DNA自基线分别降低3.41log10拷贝/ml和5.22log10拷贝/ml；与此类似，52周时HBV-DNA<200拷贝/ml的患者比例分别为41%对40%，104周时则分别为14%对26%；两组发生病毒学突破的比例分别为44%对19%。104周时两组M204V/I突变率分别为43%对15%，HBeAg血清转换率类似（J Hepatol 2008,48:728）。

　　阿德福韦＋恩曲他滨

　　另一项由Hui等进行的研究样本量较小，30例HBeAg阳性初治患者随机接受阿德福韦＋恩曲他滨联合治疗或阿德福韦＋安慰剂单药治疗。结果显示，联合组治疗效果显著优于单药组，96周时联合组与单药组HBV-DNA自基线分别降低5.30log10拷贝/ml对3.98log10拷贝/ml，联合组ALT复常率和HBV-DNA<300拷贝/ml的患者比例均显著高于单药组。

　　与上述Sung等的研究不同，Hui等的研究在治疗早期即4周时就显示出联合治疗的优势。96周时均未发现阿德福韦或恩曲他滨耐药。HBeAg血清转换率仍无显著差异（J Hepatol 2008,48:714）。

　　1＋1不等于2

　　美国康奈尔大学Jacobson在同期的述评中对以上两项研究进行了分析。Jacobson指出，Sung等的研究中，联合治疗并没有在治疗早期显示出较单药治疗更强的抗病毒作用，而长期治疗带来的HBV-DNA降幅的增加可能是由于其预防病毒学突破的结果。同时这一联合方案降低耐药率的作用也是有限的。因此，拉米夫定联合阿德福韦并没有显示出明显优势（J Hepatol 2008,48:687）。

　　Hui等研究的样本量小，而且也没有设恩曲他滨单药组，此前在恩曲他滨单药对比安慰剂的研究中，48周时恩曲他滨组HBV-DNA降幅为4.7log10拷贝/ml，仅稍低于Hui等研究中阿德福韦联合恩曲他滨组。不过该研究的重要价值在于，联合组完全没有耐药的发生，而在恩曲他滨单药治疗研究中观察到的48周耐药率为13%。该研究提示，耐药基因屏障低的药物联合耐药基因屏障高的药物，可预防前者耐药的发生。

　　Jocobson认为，以上两项研究并没有确立联合治疗在慢性乙肝常规治疗中的地位。此外，联合治疗面临的另一挑战是，单药抗病毒作用强且耐药率低的药物已经出现，如恩替卡韦治疗HBeAg阳性患者4年数据显示，HBV-DNA累积转阴率超过90%，累积耐药率低于1%。最近公布的替诺福韦相关重要研究数据显示出其强大的抗病毒作用，治疗1年HBeAg阳性和阴性患者HBV-DNA阴转率分别为93%和76%，且未发生基因型耐药。

　　Jocobson认为，今后联合治疗研究不能仅以预防耐药为主要终点，而是需要更加强调病毒学和血清学终点，如更高的HBV-DNA抑制率、HBeAg血清转换率、HBsAg清除率等。而且应尝试联合其他作用机制药物如免疫调节剂、小干扰RNA、侵入抑制剂或组装抑制剂。

手牵手

一加一大于2就好了.

坚强胜利

西药变异率高阿，看看乙克试验的人，有个战友因为吃拉米变异了参加的试验。

张医生

西药变异率高阿→看看乙克试验的人→有个战友因为吃拉米变异了参加的试验？

张医生

建议楼上先仔细看看1楼倒数第2段，谢谢！