中国超10万乙肝患者出现耐药性

霍克

中国超10万乙肝患者出现耐药性
副标题：
http://www.hbver.com 2007-10-30 作者：蒋理  来源：新京报  




　　本报讯 （记者蒋理）近日，“乙肝病毒发现40周年研讨会”在京召开。中国工程院院士、北京大学基础医学院病原生物学系教授庄辉认为，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。

　　南方医院感染内科主任侯金林教授指出，在中国保守估计已有超过10万乙肝患者产生了耐药性。重视初治，预防耐药，已成为慢性乙肝抗病毒治疗的新方向。

　　耐药成为乙肝治疗的最大挑战

　　中国工程院院士庄辉教授认为，耐药情况一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低，此时即使加大药物剂量或者换药，疗效也不如在初治时就选择强效降病毒、低耐药的药物效果好。同时，耐药会导致病情反复、疾病进展、恶化等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。

　　据南方医院感染内科主任侯金林教授介绍，乙肝病毒的变异率比其他DNA病毒高10倍左右。据保守估计，中国目前有超过10万乙肝患者发生耐药。据临床数据显示，目前国内现有的抗乙肝核苷类药物的耐药数据显示，核苷初治患者中不同药物治疗四年的耐药发生率分别为：拉米夫定71％，阿德福韦酯18％，恩替卡韦低于1％。

　　见好就收助长耐药性

　　据庄辉介绍，耐药性的产生跟很多用药不规范有很大的关系。首先在乙肝患者中存在患者对治疗的依从性问题：很多患者在用药上存在着见好就收、吃吃停停的情况。这给医生进行抗病毒治疗和掌握耐药性的发生带来困难。其次，不必要的治疗也加大了耐药的产生，医疗过程当中存在的不少滥用抗HBV药物的情况造成耐药。第三，因为经济方面的问题，在初治时没有选择耐药发生率低的药物，这给后续治疗带来阻碍。

　　现在全国很多省市孕妇怀孕时打免疫球蛋白，庄辉认为这种做法并不正确，不仅没效果，而且浪费钱财，在这种情况下应给孩子打，不应给母亲打。孩子一生下来马上就打，一百个单位；而对于乙型肝炎携带的母亲，不但要打疫苗，还要打乙肝免疫球蛋白。这样对孩子的保护率可达到95%-97%。对于没有打过疫苗的少年儿童应补种。而对于乙肝感染高危人群：乙肝患者的亲属、医务人员等都应注射疫苗。

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应对耐药:预防还是控制
副标题：
http://www.hbver.com 2007-7-3 作者：第1062期  来源：中国医学论坛报  



应对耐药:预防还是控制——第二届聚焦乙肝论坛会议报道(一)

    继去年8月聚焦乙肝会议在深圳成功举办后,2007年6月8-9日,由中华传染病杂志主办、中美上海施贵宝公司协办的第二届聚焦乙肝论坛在上海举行。此次论坛的主题是“时机 决策 治疗”。翁心华教授和庄辉教授担任第一天论坛主席。庄教授认为,目前乙肝领域进展很快,同1年前的会议相比,此次会议增添了不少新内容、新数据,值得临床医师领会和总结。本报将分两次对此次会议进行报道。   

    慢性乙肝长期治疗:耐药的危害和治疗策略探讨

     南方医院侯金林教授从近期受到全球关注的1例广泛耐药结核患者谈起,呼吁肝病科医生同样应重视核苷类似物耐药问题。

     耐药突变后果严重 耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低。耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处,会发生病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低,肝脏病理进展,肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡,肝移植后肝炎复发率增高。还有专家认为,耐药病毒的产生还可能是严重的公共卫生问题,如导致耐药病毒株的传播以及免疫逃逸。

     不同的研究表明,目前已上市的几种核苷类似物中,拉米夫定治疗5年耐药率接近70%;阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定,但治疗5年时,HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%;替比夫定治疗2年时,初治患者发生基因型耐药率为22%(HBeAg阳性)、9%(HBeAg阴性);恩替卡韦治疗初治患者4年时,基因型耐药率低于1%。需要强调的是,在对不同研究中不同药物的耐药发生率进行分析时,首先要清楚耐药的定义,其次要考虑目标人群、时间、耐药发生率计算方法以及检测技术。

     耐药处理时机重要 出现病毒耐药后通常有以下补救治疗方法:加用或改用另一种有效的抗病毒药物。但是初治患者病毒耐药可影响后续抗病毒治疗药物的选择和疗效,使其他抗病毒药物疗效不佳或对后续治疗耐药率增高,出现多重耐药。如发生拉米夫定耐药换用恩替卡韦后,HBV DNA降幅小于恩替卡韦治疗核苷初治患者的HBV DNA降幅;另外,恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者,1、2、3年基因型耐药发生率分别为6%、8%、18%,远高于恩替卡韦治疗初治患者的基因型耐药率。此外还有耐药病毒株发生传播的潜在危险。因此,预防耐药是最有效控制耐药的方法,处理时机越早越好。

     耐药是可预防的吗 预防耐药可通过以下方法:避免不必要的治疗,这是预防耐药最有效的方法;初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物;初始无应答者或应答不理想加用或改换其他治疗方案;此外,提高患者依从性及避免单药序贯治疗等也有助于预防耐药的发生。AASLD新版乙肝指南主要执笔者Anna SF Lok教授在《乙肝病毒耐药性临床需知》一文中写道:“预防胜于治疗是医学的基本原则,合理应用核苷类似物治疗慢性乙肝是防止耐药性的最有效措施……如有可能要选择抗病毒活性最强,基因型耐药发生率最低的药物”。

     耐药是可以控制的吗 当检测到基因型耐药时,要立即制定补救疗法。因此,抗病毒治疗过程应严密检测,对耐药的发生做到早检测、早治疗。尽管阿德福韦联合拉米夫定或改用恩替卡韦单一疗法是治疗拉米夫定耐药较为理想的策略,但疗效不完全和潜在多重耐药风险仍是亟待解决的问题。通过对抗病毒药物的应答来监控耐药的发生,在临床实践中有一定的难度,密切监测耐药,一方面取决于患者的依从性,另一方面取决于临床检验所用的试剂和设备。因此,目前耐药不是完全可以控制的。

     小结

     ● 抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题,HBV耐药可能会带来严重的临床危害。

     ● 耐药不是完全可控制的,而且临床操作有一定的难度。

     ● 预防耐药是最有效地控制耐药的方法,考虑使用最强效的抗病毒药物。



   责任编辑 安然

亭亭如盖矣

顶下

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美国最新乙肝治疗指南推荐强效低耐药抗病毒治疗
副标题：
http://www.hbver.com 2007-9-25 作者：佚名  来源：中国医学健康网  



　　美国最新乙肝治疗指南推荐 强效低耐药抗病毒治疗


　　2003年2月,一个由美国医生组成的专家组制定了乙肝治疗规范,2006年Keeffe等对该规范进行了修订,该规范的特点是简明、实用。

　　AASLD乙肝指南的资料来自医学文献,并按照AASLD证据标准确保证据的质量,同时参考了NIH 2000和2006年HBV会议,EASL 2002以及亚太地区2005年HBV会议内容,此外,AASLD指南与中国指南也有非常类似之处。AASLD指南的特点是全面,包括了慢性HBV患者的筛选、诊断和治疗,并提供了基于证据级别的建议,当数据缺乏时尽量避免提出建议。该指南最早于2001年出版,2004年进行了简单更新,2007年进行了全面更新。

　　总的来看,美国的以上两个指南内容基本相同,但有几点略有不同。

　　Keffee治疗规范中,代偿期患者的治疗指征为HBV DNA达到一定水平,结合ALT高于正常,即可采取治疗;而AASLD指南则规定ALT高于2倍正常上限(ULN),结合HBV DNA水平才采取治疗。AASLD指南的这一建议是居于2002年的一项研究,该研究表明,基线ALT水平>2×ULN时,患者治疗应答率显著高于ALT处于1~2×ULN患者。

　　HBV DNA水平与肝病进展的关系已得到了REVEAL研究的证实。该研究表明,随着HBV DNA水平的升高,总体死亡率和HCC发生率均相应升高,但问题是HBV DNA的临界水平如何确定。对于HBeAg阴性代偿期患者,Keeffe治疗规范建议,当HBV DNA≥2000 IU/ml,结合ALT升高时采取治疗,恩替卡韦、阿德福韦和Peg干扰素作为一线治疗选择,拉米夫定和替比夫定不作为优先选择;AASLD指南则建议,HBV DNA≥20000 IU/ml,同时ALT>2×ULN时,采取治疗,同样,恩替卡韦、阿德福韦和Peg干扰素作为一线治疗选择,拉米夫定和替比夫定不作为优先选择。AASLD指南建议,HBV DNA处于2000~20000 IU/ml、ALT1~2×ULN的患者考虑肝活检,如有显著病变,考虑治疗。

　　目前美国加强了对病毒耐药的重视。对于病毒耐药的处理,美国既往的方法是,等待耐药出现后再采取治疗,先用最便宜的药物治疗,必要时采取挽救治疗。但循证医学证据表明,病毒耐药将使后续治疗的药物疗效降低,并且抵消了之前获得的临床益处,加速肝脏疾病进展。因此当前的方法是,尽可能阻止耐药的发生。一开始就用疗效强、耐药率低的药物,如恩替卡韦治疗核苷初治患者4年,因恩替卡韦耐药导致的病毒学突破累计发生率低于1%;联合治疗可考虑作为起始治疗或挽救治疗。Lampertico等的研究表明,与单用阿德福韦相比,拉米夫定联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者,4年时阿德福韦耐药发生率为0。

　　Cohen博士的个人经验是,为避免耐药的发生,当出现病毒学突破(早于临床复发)时调整治疗方案;初始治疗考虑强效且低耐药的药物如恩替卡韦;为防止或延缓耐药的发生,可考虑早期加用药物治疗或考虑重新开始联合治疗。

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霍克

Nice to see you here, Gaizi.

Sorry, no Chinese in this notebook operation system.

霍克

Hang Zhou. Mar 22.

HBV right protection training

在无国界医生组织的专家作了抗病毒药物价格的讲座中我们了解到，中国政府就是牺牲了我们乙肝携带者群体的利益，和拉米夫定的生产厂家做了肮脏的交易：由厂家每年赠送给中国政府一批拉米夫定用于政府免费提供给艾滋病感染者，而政府允许厂家的抗乙肝用的拉米夫定在中国卖高价。
这才导致抗乙肝的拉米夫定多年维持高价，而艾滋病患者则服用着免费的拉米夫定。

霍克

Sorry, Mr. Blackman.

I copied your post here.

I can not type Chinese tonight.
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GSK为拉米这个产品设计了一系列从里到外的全面专利保护。GSK只是用拉米一个产品的降价或者赠药，换取的是其它相关大多数专利项目的合法控制权。结果就是凡是涉及与拉米其他专利项目的相关任何产品都得到了专利的保护。

而且事实上药商对于降价和赠药的这一部分，一点也不积极。

杭州会议上===泰国启动强制仿制的手段，打破这种垄断！

试想，如果国内能强制仿制拉米，货源充足那么价格根本就不需要再由GSK来定了！

霍克

无国界医生工作报告 2006年9月
近年来，关于专利对药品获取可能形成的障碍已经有颇多讨论。在中国，还存在一些其它的排他性权利，在事实上形成了对一些药品的垄断保护，从而妨碍了仿制药市场竞争的形成，并很大程度上导致了这些药品的高价。虽然这些规范还没有受到很多关注，但有时却能够发挥着类似于专利的作用，或者在已经存在专利保护的情形下，增强或者延长了垄断性保护。
拉米夫定的例子,很好地诠释了即使在没有专利的情况下，多重规范的保护依然会令获得低价的仿制药品变得举步维艰。
   个案研究:拉米夫定
拉米夫定是世界卫生组织推荐，在艾滋病鸡尾酒疗法中使用的一个关键组成药物。在中国乙肝患者很多，拉米夫定也经常用于乙肝治疗。拉米夫定的基本专利是在1990年获得授权的。在那时，中国还没有开始对药物授予产品专利，而只对制药方法授予专利。由于专利只在特定的时间开始适用，葛兰素史克公司便不能在中国要求这样的保护--也就是说，在中国，拉米夫定不受到产品专利的保护。

然而，中国对于没有被专利的药品，制定了另一种形式的垄断保护，叫做"（药品）行政保护"（以下简称行政保护）。行政保护由国家食品药品监督管理局，作为药品行政管理部门，进行管理。行政保护的期间是从药品获得市场准入许可起的7年半。拉米夫定的行政保护开始于1999年，到2006年10月结束。
当中国政府在2003年开始开展国家艾滋病治疗项目的时候，尽管葛兰素公司对拉米夫定不享有产品专利权，但它享有行政保护所形成的这种垄断地位，阻碍了仿制药生产竞争的出现。结果，由于无法进行本地生产，加上原研药价格过于昂贵，国家治疗项目在最早的抗病毒治疗中并没有包含拉米夫定这个药物。2004年下旬，尽管葛兰素公司向中国捐赠了数量有限的拉米夫定，但许多治疗点上依然出现了拉米夫定供应不足的问题。直到2005年底，大多数的患者依然还没有使用以拉米夫定为基础的配方。医生们也证实，由于缺乏拉米夫定，治疗项目中替代性地选用了另外一种国内可以获得药物--地达诺新（ddI）， 但是由于该药与另外一种抗病毒药司它夫定（d4T）相组合产生了主要的副作用，病人出现副反应的比例很高，对患者治疗依从性也有负面影响。

对拉米夫定的独占，还影响到了三合一固定剂量组合抗病毒制剂的进口或本地生产，比如司它夫定/拉米夫定/奈韦拉平组合。其它国家生产的仿制药三合一固定剂量组合制剂，早已在许多国家广泛使用，因为它可以简化治疗过程、提高患者的依从性，并降低产生耐药性的危险。

由于上述这些困难妨碍了在中国获得拉米夫定，许多人都十分期待拉米夫定的行政保护在2006年下半年到期后，仿制生产拉米夫定以及含拉米夫定的固定剂量组合制剂的大门能够敞开。实际上，好几家中国的仿制药生产企业，都已经向国家食品药品监督管理局递交了仿制拉米夫定的注册申请，包括单药和固定剂量组合制剂。

但是，拉米夫定同时还受到了第二种排他性权利的保护，即同样由国家药监局负责执行和管理的 "新药保护"，并因此延长了它的垄断时间。正如行政保护那样，新药保护禁止他人在保护期届满之前生产受保护的药品。更为关键的是，它甚至禁止国家药监局在保护期届满之前受理仿制药生产的注册申请。拉米夫定受到的新药保护已经在2006年12月到期。

最后一种保护是"数据独占权"，其可以阻止仿制公司为了药品注册，而参引原研药公司的临床试验数据。在中国，拉米夫定的数据独占权期间已经终止。

今天，仿制的拉米夫定何时能够进入中国市场，将主要取决于国家药监局审查和批准中国仿制药公司提交的注册申请文件所需要的时间。在审查批准程序结束之前，中国将依然没有含有拉米夫定的三合一固定剂量组合制剂。因此，患者们要么必须面对私人市场上价格高昂的拉米夫定而无力购买，要么依赖国家治疗项目中不可持续的且不固定的的捐赠药品。

拉米夫定的故事诠释了层叠错综的监管规范保护，如何在即便没有任何产品专利保护的情况下，延长或增强了事实上的垄断时间。近年来，这些排他性权利已经被事实证明是存在问题的，但与对药品专利的研究相比，对此领域的研究尚属欠缺。对专利保护和药品监管规范的双重影响问题，需要进一步的研究与审视。
以下内容简要介绍了目前中国存在的几种除专利以外的排他性保护。
一、专利--注册"链接"
为了在国家药品管理部门注册， 申请人必须 "提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。 "

这在注册与专利状态之间建立了联系， 使得国家药监局有可能替专利权人来行使专利权。仿制药公司反映说，有的时候，如果在原料药或成品药上存在专利权，国家药监局就不会批准相关的注册申请。比如，一家制药公司对洛匹那韦（Lopinavir, LPV）的原料药申请注册被拒绝了，该公司说，被拒绝的原因正是由于该化合物上有专利权。值得注意的是，知识产权国际协议并没有要求在专利状态和药品注册之间创建这种连结。
   二、药品行政保护
在中国，"药品行政保护"是一种具有溯及效力的市场独占权保护制度。它适用于在1986至1992年期间，申请人在外国获得了专利的药品。从本质看，行政保护是产品专利保护的一种替代制度。在1993年之前，对药品是不授予产品专利的。1993年以后在原产国获得专利的药品不能够再受到行政保护，因为从那时起，它们已经可以在中国申请产品专利的保护。该保护制度是1992年中美双边协定的产物。但最终，该保护制度被扩张地适用于来自所有国家的药品。
行政保护由国家药监局管理，保护期限为7年零6个月，自药品被批准之日起计算。行政保护限制他人销售或生产该药，但不限制进口或为非商业目的而使用一种药品的仿制药。
在药品行政保护制度中，没有可以为了公共利益的目的而允许本地生产的程序规定。
   三 、新药保护
为了鼓励技术转让，新药保护制度于1999年出台并实施。获得新药保护的权利人必须在中国生产它们的药品，或者在新药保护证书发布之日起两年内对中国生产者进行技术转让， 并在保护期内取得市场独占的地位。
同时，新药保护禁止他人在保护期内生产同一药品。另外，新药保护的规定也禁止国家药监局在保护期届满前，受理仿制药品的注册申请。可见，这一规定可以在事实上产生另外1--3年的市场独占地位，即便有快速审批渠道，这也是国家药监局完成一个药品注册程序所需要的平均时间。但是，有一个保护性条款，允许国家药监局为了公共利益，可以"作出许可他人生产的决定"（《新药保护与技术转让的规定》国家药监局 局令第4号，第五条）。
新药保护制度终止于2002年，取而代之的是另一个产生独占权利的新制度，叫做"新药监测期"（详见下文）。作为制度交接时期的过渡措施，2002年9月15日前已经获得新药保护的新药，其新药保护期维持不变。根据对药品的不同分类，新药保护期为6年（第四、五类药）、8年（第二、三类药）或12年（第一类药）不等。

   四、数据独占权
在中国，一个药品注册之后，仿制药公司在六年内，不能参照原研药公司的临床试验数据，就同一种药的仿制品获得注册。这就是"数据独占权"。
在2001年，就加入世界贸易组织进行谈判的过程中，中国承诺提供数据独占权的保护。 这些谈判是在2001年多哈宣言出台前进行的。多哈宣言确认了各世贸组织成员国有权依据公共健康的需求来进行知识产权保护。因此，中国现在完全有理由根据多哈宣言的精神修改关于"数据独占权"的立法，以便更好地促进人人可以获得药物。另外，依照多哈宣言的精神，也有许多可用的灵活性条款，能够将数据独占权的负面影响降至最低，并保护公共健康。
   五、新药监测期
从2002年起，"新药监测期"取代了新药保护制度。这一规范的目标是保护公共健康，即在允许仿制药品进入市场之前，对某一新药授予一定时间的市场独占地位，并在此期间对其疗效、质量和安全性进行监测。根据对药品的不同分类，要么不设置监测期，要么设立3、4、5年不等。

和新药保护产生的效果相同，新药监测期使得仿制药公司在监测期届满之前，无法申请生产注册。这在事实上延长了原研药商的市场垄断时间。根据国家药监局注册一个药品所需的平均时间，这个被延长的时间约为1--3年。

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高贵的“鸡尾酒”与中国的100万条人命（商务周刊）
http://www.businesswatch.com.cn/ArticleShow.asp?ArticleID=881

高贵的“鸡尾酒”与中国的100万条人命

作者：胥晓莺 更新时间：2005-3-21 13:44:01 阅读次数：166

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为什么中国长时期只能发放已经被世界卫生组织淘汰的两种“鸡尾酒”药品组合？ 为什么世界卫生组织推荐的“鸡尾酒”在中国的价格比其他一些发展中国家贵10倍？ 为什么中国的艾滋病患者迟迟不能获得廉价的有效药物？

拉米夫定终于来了

快到春节了，河南省南阳市宛城区溧河乡十里铺村的村医王龙霄从区防疫站领到了4人份的艾滋病抗病毒药物拉米夫定。根据区防疫站指示，王医生将给村里2005年新发病的艾滋病病人提供有拉米夫定参与的“鸡尾酒”。

此次政府免费发放拉米夫定，源于半年前卫生部与葛兰素史克公司签署的一项《关于益平维供应的谅解备忘录》。根据《谅解备忘录》，葛兰素史克公司将在2004-2006年间，以优惠的价格向中国政府的艾滋病抗病毒免费治疗项目提供抗病毒药物益平维（拉米夫定）。

不要小看了这个拉米夫定,它不仅是目前治疗乙肝最好的特效药，而且医师们指出，拉米夫定是对付艾滋病的“鸡尾酒”抗病毒治疗中最关键的骨干药物，世界卫生组织（WHO）推荐的四种一线治疗方案都少不了它。

“由拉米夫定和其他药物组成的‘鸡尾酒’疗效更好。”北京佑安医院传染科主治医师、艾滋病防治专家张可说，而且比较现有的药物，拉米夫定的副作用要小得多，它在美国国立卫生研究院（DHHS）治疗指南中被称为“毒性最小”。DHHS每年要发布一到两次艾滋病抗病毒治疗指南，是艾滋病防治领域最权威医学指南。

但拉米夫定的专利权掌握在英国葛兰素史克公司手里，直到2006年过期，国内药厂不能仿制生产。

中国政府于2003年7月开始，为农村地区的感染者和城市贫困的感染者提供免费的治疗。组成“鸡尾酒”的国产抗病毒药物当时有4种，目前已增至6种，但都是国内厂家仿制在中国专利保护已经过期或没有申请专利保护的药物，没有拉米夫定。

“政府免费发放艾滋病药物，这在国际上也是绝无仅有的。”张可医生告诉《商务周刊》，“但是国产‘鸡尾酒’副作用太大，患者难以坚持，也是我亲眼所见的事实。”据他介绍，国家免费发放的国产“鸡尾酒”主要采用两种方案：去羟肌苷（ddI）+司他夫定（d4t）+奈韦拉平（NVP），齐多夫定（AZT）+司他夫定（d4t）+奈韦拉平（NVP），但这两种方案都不是WHO推荐的治疗方案，“因为副作用太大”。根据DHHS发布的最新抗病毒指南，中国目前使用的免费“鸡尾酒”中去羟肌苷（ddI）+司他夫定（d4T）的组合，已经被列入“不推荐的药物名单”，原因是这样的组合易“严重地毒害外周神经系统和胰腺；对孕妇可产生严重甚至致死性的乳酸中毒合并肝脂肪变性，伴有或不伴有胰腺炎”。而且，两种方案中都包含奈韦拉平（NVP），肝病患者用NVP后极易引起急性肝坏死——河南农村艾滋病患者主要是通过卖血感染，卖血过程中很多人同时感染了肝病，他们理论上不能服用NVP。

2003年8月下旬，免费发放才一个多月，张可就陆续接到河南农村艾滋病患者和村医生的反映，说吃完药头痛、腹胀、腹泻，难以坚持，有很多人已经停止吃药。2003年9、10月份和2004年3月，张可先后对河南省商丘地区的柘城和睢县、开封地区的尉氏、驻马店地区的新蔡、南阳地区的商水县等地农村进行了实地调查。他发现，一方面免费抗病毒治疗的效果是显而易见的，2003年治疗开始后，当年病人的死亡率就从2002年的高峰期6.78%下降到5.58%，2004年截止9月底统计病死率仅为2.53%;但另一方面，有超过40%左右的患者停止服药，其中绝大多数在一个月内停药。这令他深感震惊。他向记者展示了自己在河南农村拍的照片：蓝黄色的胶囊大把大把地散落在路上，已被行人踩踏出了白色粉末;奄奄一息的病人床头，几十盒药堆在那里没有拆封。

停药的原因，除了管理方面的混乱，主要在于药物的副作用太大，许多病人服药后出现严重贫血、肝损害和严重的皮疹现象。“艾滋病患者死于肝病的人数可能也在增加。”张可说

霍克

而根据WHO提供的资料，该组织推荐的四个一线治疗方案中都包括了拉米夫定。这四个治疗方案已经在世界范围,特别是发展中国家广泛使用。无国界医生组织（MSF）是全球最大的从事人道主义医疗援助的非政府组织，在全球25个国家共开展了56个艾滋病治疗项目，治疗病人13000名。在中国，无国界医生组织与广西南宁和湖北襄樊当地疾控中心合作，开设了两个艾滋病门诊。在所有的艾滋病项目中，包括中国项目，无国界医生组织使用的都是有拉米夫定参与的WHO推荐一线治疗方案。 根据无国界医生组织在16个国家的31个治疗项目、12058名患者的跟踪观察来看，有拉米夫定参与的一线治疗方案疗效显著，病人的临床症状和免疫系统均得到明显改善，其CD4细胞指数（衡量人体免疫系统最重要的指数）在治疗后持续增长。连续接受半年治疗后，病人的CD4细胞指数平均能达到101，两年后为208。据无国界医生组织驻华医疗协调员罗南芝医生介绍，因为拉米夫定副作用小，也有效地帮助了病人坚持服药。广西南宁项目正在接受抗病毒治疗的147名患者中，病人自行停药的情况现在还没有发生，98%的病人能坚持按时按量服药，服药的依从性在95%以上（一个月最多有三次少服、漏服）。 张可和罗南芝都强调，拉米夫定的免费发放，将使疗效更好、副作用更小的“鸡尾酒”惠及更多中国艾滋病患者。根据《中国艾滋病防治联合评估报告2004》统计，中国目前艾滋病感染者和病人约84万，其中艾滋病病人约8万。但根据无国界医生组织的统计，包括无国界医生组织的两个项目在内，此前中国只有不到400人采用WHO推荐的“鸡尾酒”一线治疗方案。
谜一样的谈判 但卫生部在此次谈判中以什么样的价格，购买了多少份拉米夫定，将惠及多少患者？ 《商务周刊》记者积极联系卫生部、中国疾病控制中心（CDC）和葛兰素史克公司，各方对此都三缄其口。葛兰素史克中国投资有限公司公共事务部媒介经理肖伟群表示，具体价格和数目是商业秘密，不便透露。而卫生部和疾控中心在记者联系了近两周后，最终还是拒绝了采访。 据村医王龙霄告诉《商务周刊》，此次他领到的是4人份的拉米夫定，而他现在收治的病人却有五六十人。根据区防疫站指示，王医生将只给2005年新发病的病人使用拉米夫定。 根据此次协议，葛兰素史克只给政府免费治疗项目提供药物，不涉及市场销售，而接受免费治疗的只是全国8万名艾滋病患者中的一小部分。 广州艾滋病非政府组织“爱之关怀”负责人、艾滋病感染者Thomas认为，此次政府买药免费提供给艾滋病患者是好事，但政府应该公布购买价格：“它不只是葛兰素史克一个公司的商业秘密，”他说，“政府用的是纳税人和国际社会捐助的钱，全国广大艾滋病感染者和非感染者都有知情的权利。” 2002年12月，中国卫生部宣布，今后每年中央财政拨款2200万元人民币，为艾滋病人提供免费治疗。另据Thomas所知，国家还申请获得了联合国全球艾滋病、结核病和疟疾基金项目，共计1亿美金。“我参与了全球基金的申请，很不容易，第三轮才申请成功。”他说，“好钢应该用在刀刃上，钱只有用得透明，才能保证更多的人受益。” 经过记者多方打听，一位不愿透露姓名的医生称，葛兰素史克公司同意买一送一，即卫生部出钱购买一年，葛兰素史克再送一年，2006年之后由于专利过期，中国企业即可仿制；另一位消息灵通人士则估计价格比较便宜，“应该和葛兰素史克在非洲的售价差得不多”。 但拉米夫定的免费发放还是来得太晚了一些。朱进中，曾因创办艾滋孤儿院“关爱之家”并独立抚养了53个“艾滋孤儿”而广受媒体关注的河南艾滋病感染者，没能等到拉米夫定的免费发放。今年1月13日晚19时许，因感冒引起高烧造成急性肺部感染，朱进中在北京地坛医院去世，年仅38岁。 据朱进中的朋友称，正是由于国产“鸡尾酒”副作用大，缺乏医生指导，朱进中生前没有使用国产药，而是一直服用泰国生产的S30。S30在国内不能合法的生产和销售，只能通过熟人从国外捎带或一些非政府组织提供。而前不久，S30的药物来源中断，朱进中的治疗被迫停止。更多普通的农村艾滋病患者没有机会得到S30。周金凤，河南上蔡县文楼村村民，和朱进中一样，生命终止在38岁。周金凤半年多前开始服用国家提供的免费“鸡尾酒”，服药后持续高烧，后来实在受不了而停药。停药一个月，高烧退了，乡医生建议继续用药。第二次用药一个月后，周金凤出现了耐药反应，药物对她不再有效，她眼睛慢慢看不见了。周金凤二次停药，从去年农历9月开始躺在床上，直至两个月后去世。 据张可医生介绍，卫生部和葛兰素史克关于拉米夫定的谈判开始于2001年，“如果这两年葛兰素史克没有制约我们获得拉米夫定，河南的艾滋病人起码少死20%。” 而且，拉米夫定从谈判成功到免费发放用了近半年时间，Thomas告诉《商务周刊》，2004年7月他在北京开会时见到疾控中心的官员，他们说过两个月就发，9月份说再等两个月，“到了12月份我去广州领药，还是没见到（拉米夫定）”。 价格、数量的保密，谈判过程的漫长，都说明了此次谈判的不易。对于葛兰素史克公司而言，拉米夫定在中国有着巨大的利润。从事艾滋病治疗工作多年的北京协和医院感染内科副主任李太生曾经参与拉米夫定在中国治疗艾滋病问题的前期国际谈判，他透露说：“据我所知，谈判进展缓慢的原因，是葛兰素史克方面认为拉米夫定大批低价进入中国后，将冲击前景看好的中国乙肝市场。” 正如前文所说，拉米夫定不仅可以治疗艾滋病，同样也是乙肝治疗的首选药物。中国的乙肝病毒携带者高达1.2亿，是全球最大的乙肝药物需求市场，而100mg剂量的拉米夫定药品中文名称为贺普汀，连续数年成为抗乙肝类头号药物，在国内一直稳居用药销售排行前10位。它价格昂贵，14粒一盒的包装国内零售价高达242－270元。据业内人士分析，贺普汀在国内年销售额光医院就达4亿人民币，总市场销售额达6亿人民币。艾滋病治疗所需的150mg剂量拉米夫定国内市场没有单剂药物，只有和齐多夫定组成的合剂双汰芝，零售价是1800元/盒，相当于一个月的用药量，一个病人每年仅此药就需支付21600元。而据张可医生介绍，一公斤拉米夫定的成本为3000元人民币，葛兰素史克的售价是15万元，利润达到50倍之巨