- 现金
- 9043 元
- 精华
- 4
- 帖子
- 4485
- 注册时间
- 2004-7-18
- 最后登录
- 2018-8-18
|
2楼
发表于 2007-8-26 06:44
5 肝纤维化的中医药治疗 中医认为,肝纤维化属胁痛、积聚、症瘕等范畴,病因病机多属嗜酒好醴之人,或情志抑郁者,或饮食不洁或常怀愤郁之气,正气内虚,外感湿热疫毒之邪,邪毒阻滞肝经,深伏血分,肝失调达之性,木乘土位,肝脾不和,气血结而不畅,终致气滞血瘀,脏腑机能失调,血脉失养,久而酿成症积之根.根据肝脾的生理病理特性及临证所见,其病机可以明确为肝郁(气滞)血瘀脾虚,此为肝纤时机体基本病理状态.根据患者体质与病情,尚有阴虚、湿热等兼夹证之不同.肝纤乃肝硬变之早期阶段,而从肝郁血瘀脾虚三者病机看,应以肝郁(气滞)血瘀为主,部分可有脾虚存在,故在肝纤阶段病情以实证居多,若病变继续发展则脾虚象逐渐显露. 5.1 中药提取物[36-37] 5.1.1 汉防己甲素(tetrandrine,Tet) Tet名汉防己碱、粉防己碱,是从防己科植物粉防己等根中提取的一种属异喹啉化合物的生物碱.防己碱是一种Ca2+通道阻滞剂,能够阻滞质膜电压或受体依赖性Ca2+通道,抑制细胞外Ca2+内流和细胞内Ca2+动员,保护肝细胞、心肌细胞、神经细胞等免受毒物及缺血再灌注损伤,但能促进白血病细胞内Ca2+动员,诱导细胞死亡;能够下调T细胞蛋白激酶C信号传导途径,抑制T细胞增殖,白介素2分泌及T细胞激活抗原的表达,且能破坏局势细胞的完整性,抑制其呼吸爆发和致炎因子释放,诱导肿瘤细胞凋亡,下调P糖蛋白活性,逆转多药耐药,抑制血小板源生长因子诱导肝星状细胞及肺成纤维细胞增殖及Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达.因此粉防己碱具有抗肝纤维化、肺纤维化,降低门脉高压及肺动脉高压,抑炎、抗肿瘤作用.在治疗肝纤维化、门静脉和肺动脉高压,免疫机能调节及肿瘤防治等方面具有很好的应用前景. 5.1.2 扁桃甙(amygdalin)来自桃仁提取物,又称苦杏仁甙.桃仁提取物通过提高肝组织胶原酶活性和抑制HSC的活化,并使活化的HSC转为静止状态,能有效地抑制胶原等肝ECM的合成而促进其降解:肝脏内Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原,FN、LN的降解,显著减少肝纤维化的肝内纤维间隔.扁桃甙可以防止肝纤维化时功能性基底膜的破坏,干扰连续基底膜的形成,抑制肝窦毛细血管化;并可使毛细血管化的肝窦修复.体外试验证实,扁桃甙可抑制活化的HSC增殖,减少其合成和分泌胶原,其作用不与剂量成正比.对血吸虫肝硬变患者,他能使肝脏缩小,尿羟脯胺酸(Hyp)排泄量及肝血流量增加. 5.1.3 苦参碱\苦参素 苦参碱\苦参素是中药苦豆子提取的有效成分,具有抗炎作用及抑制某些细胞因子的产生.我们实验研究表明,苦参素能显著减轻肝细胞变性、坏死及纤维组织的形成,同时能降低不同实验阶段血清ALT、HA以及肝组织中Hyp含量.证明其有防治实验性大鼠肝纤维化的作用[38]. 5.1.4 丹酚酸B(magnesium lithospermate B,LSA-B) LSA-B是从丹参中分离出的一种水溶性成分,可显著降低血清ALT、AST活性,减轻肝细胞坏死,抑制纤维增生,降低肝组织羟脯氨酸含量.LSA-B还可通过抑制脯氨酸羟化酶和赖化酶的活性,从而抑制成纤维细胞的胶原分泌,但不影响DNA或非胶原蛋白的合成.LSA-B能在体外抑制HSC增殖,减少其胶原合成和分泌. 5.1.5 虫草多糖脂质体 冬虫夏草含有虫草菌丝、虫草多糖、虫草酸、冬虫夏草素脂肪、粗蛋白质和纤维等.冬虫夏草具有激活肝脏库普弗细胞的作用,提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力、促进细胞免疫功能,具有延缓或阻断肝纤维化的形成作用.虫草菌丝和虫草多糖均能抑制HSC的增殖和转化,从而减少胶原合成及在肝窦的沉积.研究发现虫草多糖脂质体通过增加肝组织胶原酶mRNA表达而可能促进Ⅲ型胶原降解.经治疗肝脏胶原酶含量增高,他还能明显增强T细胞免疫功能,改善肝功能促进吞噬及增强免疫应答.此两方面是其抗肝纤维化的两条途径. 5.1.6 川芎嗪 以川芎嗪治疗慢性肝病患者,治疗后血脂质过氧化物、ALT、白蛋白、门静脉直径、肝右斜径均明显改善.提示川芎嗪注射液对慢性肝病有明显的治疗作用[39]. 5.1.7 水飞蓟素 水飞蓟素是从植物大蓟中分离出的主要成分,临床上已应用多年.随机对照实验表明,水飞蓟素可以抑制HSC增殖、分化,降低胶原、Ⅰ型前胶原水平,下调转化生长因子b1的水平,抑制TIMPs mRNA的活性[40]. 5.1.8 白藜芦醇苷 是从虎杖中提取出的5种结晶中的第4种.白藜芦醇苷作用于肝细胞后,能降低邻苯三酚引起的一氧化氮(NO)和丙二醛升高,抑制NO氧合酶活性,升高超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶活性,减少谷胱甘肽消耗,降低邻苯三酚导致的细胞悬液中ALT浓度增高,抑制HSC增殖及胶原产生. 5.1.9 大黄素 大黄素是大黄、虎杖、何首乌、望江南、砂仁及百合等多种中药的有效成分之一.采用CCl4大鼠模型,并以3种不同剂量的大黄素进行干预,结果大黄素组较模型组HA、层粘连蛋白显著降低,肝组织胶原蛋白明显减少,肝组织纤维化程度明显改善,肝细胞损伤减轻.提示大黄素对大鼠肝纤维化具有治疗作用. 5.2 单味中药 5.2.1 黄芪 有研究表明,黄芪能明显降低主动脉和肝内的胶原含量.实验结果显示,黄芪可明显减少总胶原及Ⅰ和Ⅳ型胶原在大鼠肝脏的病理性沉积,使胶原蛋白含量明显下降;电镜观察显示经黄芪治疗后肝细胞变性坏死明显减轻,巨噬细胞吞噬功能活跃,纤维隔有溶解、吸收趋势,说明黄芪对实验性纤维化有治疗作用,且随疗程延长而作用有所增强. 5.2.2 虫草菌丝 用虫草菌丝防治实验性免疫损伤性肝纤维化,研究表明该中药不但能减轻肝脏炎细胞浸润及肝细胞变性坏死,能抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原沉积,而且能使已形成的胶原降解、吸收,此作用可能与虫草菌丝增加胶原酶活性有关.另外,他能提高机体免疫功能,加强病毒清除能力,较适于病毒性肝炎的反复炎症所致肝纤维化的治疗. 5.2.3 丹参 丹参注射液可以降低肝内胶原蛋白含量,增加尿羟脯氨酸的排泄,丹参组肝内无纤维增生或仅有轻度增生,肝细胞结构基本恢复正常.说明丹参可促进已形成的胶原纤维降解,即促进肝纤维重吸收作用.进一步研究发现,丹参能明显抑制肝纤维化大鼠Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原的病理性增加,减少肝内胶原、FN、及LN含量;抑制HSC转化为成纤维细胞及成纤维细胞的核分裂和增殖.另外,由于丹参还具有促进坏死细胞修复和肝再生,护肝降酶,改善微循环,抗肝脂质过氧化损伤等作用,间接抑制了HSC激活因素,发挥抗纤维化作用. 5.3 中药复方制剂[36,40] 5.3.1 汉丹制剂类方 国内应用汉丹必妥(汉防己、丹参、赤芍、败酱草、马蹄金、马鞭草等)治疗慢性肝纤维化患者20例,3 mo后患者血清中HA、LN、PC 明显下降,说明近期内有良好抗肝纤维化作用,还可抑制胶原蛋白合成,促进胶原分解. 5.3.2 清热利湿方药 该方药可防止肝细胞变性,保持细胞膜的完整性和细胞器的结构正常,并有促进细胞增生作用,且抑制胶原等物质的合成与分泌,加速其降解和吸收,从而起到防治肝纤维化的作用. 5.3.3 血府逐瘀汤 动物实验表明血府逐瘀汤组有显著抗胶原沉积作用,且明显优于秋水仙碱.血府逐瘀汤能同时抑制Ⅰ型胶原生成和沉积,明显优于秋水仙碱组. 5.3.4 小柴胡汤 日本学者研究得出结论,小柴胡汤提前使用3 mo,可使猪血清和二甲基亚硝胺诱生的羟脯氨酸升高受到显著抑制,且能阻止病理性凝血酶原时间延长,其抗肝纤维化作用强于大柴胡汤. 5.3.5 扶正化瘀方 采用整体给药、分离血清的血清添加法对扶正化瘀方进行体外实验,结果发现扶正化瘀方药物血清有促正常肝细胞增殖的作用,而能明显降低肝细胞外胶原水平,显著抑制肝细胞胶原生成率;且该方药物血清能明显抑制原代培养的纤维肝细胞的增殖及其胶原生成率,促进纤维肝细胞白蛋白分泌量.应用该复方治疗慢肝患者,发现治疗后血清MAO活性、PⅢP、HA及LN含量均显著下降,肝组织学变化改善. 5.3.6 复方丹参(861冲剂) 系根据益气活血、养血柔肝原则配制而成的复方,主要由丹参、黄芪、鸡血藤等10味中药组成.用于治疗慢性肝炎和早期肝硬化60例,结果表明连服2 a以上可明显改善症状,且ALT保持正常不再波动者占70%,白蛋白保持到正常水平,已升高的球蛋白有下降趋势.治疗6 mo、2 a其PⅢP均值较治疗前下降至接近或达到正常范围,LN降至正常范围内.对CCl4、白蛋白所致两种大鼠纤维化模型均有治疗作用,可使肝组织中网状纤维、结缔组织增生及沉积均受抑制.其机制是通过抑制HSC的活化,减少TGF-bl mRNA的表达及相应蛋白的产生,从而抑制肝脏总胶原和Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ型胶原的生物合成,并促进胶原的降解[41].
6 问题及展望 过去10多年来有关HSC的细胞生物学研究取得了巨大的进展.可以预见,对肝纤维化发生的分子机制的认识将持续深入[42].不久的将来,以此为基础的各种抗纤维化治疗将逐步进入临床试用阶段.但在目前,仍未对许多关键问题作出回答,尤其是在进行抗肝纤维化治疗时这些问题应给予考虑.这些问题包括以下几个方面1)各种原因所制的肝纤维化之间是否存在差异.目前我们认为,在各种原因所制的肝纤维化中,HSC所发生的反应是一样的,这种观点可能过于简单化,如在病毒性及酒精性肝损伤中,HSC的反应可能表现出微小的,然而可能是非常重要的差别,这种差别还可能同治疗有着密切关系[43];(2)如何区分可逆性与不可逆性肝纤维化.虽然已知肝纤维化是可以逆转的,但不清楚肝纤维化何时会变得不可逆转,包括确定其组织学标志及其基质组成或含量的特异性改变等.对尚处于可逆转期的肝纤维化进行抗纤维化治疗,才有可能取得最佳的治疗效果;(3)宿主因素在调节HSC激活及肝纤维化中的作用.最近的研究提示[44],宿主的免疫表型是决定宿主的纤维化反应性质的一个重要因素.但目前尚不清楚不同株小鼠间纤维化反应的差异仅仅由免疫效应细胞的差异引起或是由不同株小鼠间HSC的内在差异(inherent difference)所致[45];(4)类维生素A(retinoids)在HSC激活中的作用.这是一个非常重要但尚未作出明确回答的问题,对这一问题的深入研究将为寻找新的抗纤维化药物提供线索;(5)如何将HSC作为抗肝纤维化治疗中的药物作用靶.由于HSC在肝纤维形成过程中起着至关重要的作用,许多学者试图通过干扰HSC的功能来达到预防或治疗肝纤维化之目的.但由于HSC上不存在任何完全特异的基因或受体分子等,任何对HSC某项功能的干预都须考虑对肝内或肝外其他细胞的副作用.今后研究肝纤维化逆转的方向1)中医中药治疗肝纤维化、肝硬化的长期疗效有待考察[46];(2)肝纤维化乃至肝硬化发展到何种程度即不再能逆转[47-48]?(3)如何合并使用抗病毒治疗以增加治疗肝纤维化的疗效[49];(4)急需建立稳定的无创性评价指标反应肝纤维化的消长[50-51]. 7参考文献 1、 Murphy F, Arthur M, Iredale J. Developing strategies for liver fibrosis treatment. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1575-1585 2 、刘泽富, 聂青和. 病毒性肝炎的诊断和治疗.第一版, 北京: 人民军医出版社, 2001:201-221 3、 Lai CL. Therapeutic advances in chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2004;19(Suppl):S5-9 4、 聂青和. 肝硬化. 见:李梦东, 王宇明. 实用传染病学. 第三版, 北京: 人民卫生出版社, 2004:1439-1452 5 、Czaja AJ, Carpenter HA. Progressive fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. Hepatology 2004;39:1631-1638 6、 Bedossa P, Paradis V. Approaches for treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Clin Liver Dis 2003;7:195-210 7、 Arthur MJ. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1525-1528 8、 Lieber CS. Prevention and treatment of liver fibrosis based on pathogenesis. Alcohol Clin Exp Res 1999;23:944-949 9 、聂青和, 周永兴, 谢玉梅. 肝硬化患者血清、肝组织中金属蛋白酶组织抑制因子的表达及意义.中华医学杂志 2001;81:805-807 10、 谢玉梅, 聂青和, 周永兴, 黄长形, 康文臻, 张岩, 郝春秋, 王九平, 朱晓慧. 中药双甲五灵冲剂对免疫性肝纤维化大鼠肝组织中TIMPs蛋白及基因表达的影响. 世界华人消化杂志 2003;11:199-203 11、 Beljaars L, Meijer DK, Poelstra K. Targeting hepatic stellate cells for cell-specific treatment of liver fibrosis. Front Biosci 2002;7:e214-222 12、 Pinzani M, Rombouts K. Liver fibrosis:from the bench to clinical targets. Dig Liver Dis 2004;36:562-563 13、 Cales P. Apoptosis and liver fibrosis:antifibrotic strategies. Biomed Pharmacother 1998;52:259-263 14、 Kershenobich D, Uribe M, Suarez GI, Mata JM, Perez-Tamayo R, Rojkind M. Treatment of cirrhosis with colchicine.A double-blind randomized trial. Gastroenterology 1979;77:532-536 15 、 Metwally MA, Zein CO, Zein NN. Regression of hepatic fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C treatedwith interferon-based therapy. Gastroenterology 2003;124:1561 16 、Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trial of lamivudine for chronichepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657-1661 17 、聂青和. 拉米夫定应用中的问题及处理. 中国实用内科杂志 2004;24:457-459 18、 张绪清, 聂青和. 糖皮质激素在治疗重型肝炎中的应用及评价. 实用肝脏病杂志 2004;7:70-72 19 、Ruwart MJ, Wilkinson KF, Rush BD, Vidmar TJ, Peters KM, Henley KS, Appelman HD, Kim KY, Schuppan D, Hahn EG.The integrated value of serum procollagen III peptide over time predicts hepatic hydroxyproline content and stainablecollagen in a model of dietary cirrhosis in the rat. Hepatology 1989;10:801-806 20、 Shimizu I, Ichihara A, Nakamura T. Hepatocyte growth factor in ascites from patients with cirrhosis. J Biochem 1991;109:14-18 21、 Ikeda H, Nagoshi S, Ohno A, Yanase M, Maekawa H, Fujiwara K. Activated rat stellate cells express c-met and respondto hepatocyte growth factor to enhance transforming growth factor beta1 expression and DNA synthesis. Biochem Biophys Res Commun 1998;250:769-775 22 、Ferro D, Basili S, Pratico D, Iuliano L, FitzGerald GA, Violi F. Vitamin E reduces monocyte tissue factor expressionin cirrhotic patients. Blood 1999;93:2945-2950 23 、Utsunomiya T, Okamoto M, Hashimoto M, Yoshinaga K, Shiraishi T, Tanaka F, Mimori K, Inoue H, Watanabe G,Barnard GF, Mori M. A gene-expression signature can quantify the degree of hepatic fibrosis in the rat. J Hepatol 2004;41:399-406 24 、聂青和. 基因疫苗的研究进展. 见:李梦东, 王宇明. 实用传染病学. 第三版, 北京: 人民卫生出版社, 2004:282-291 25 、聂青和, 高巍. 转化生长因子-b1在肝纤维化研究及应用中的意义. 肝脏 2004;9:202-204 26 、Ueki T, Kaneda Y, Tsutsui H, Nakanishi K, Sawa Y, Morishita R, Matsumoto K, Nakamura T, Takahashi H, Okamoto E,Fujimoto J. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats. Nat Med 1999;5:226-230 27 、Nie QH, Cheng YQ, Xie YM, Zhou YX, Bai XG, Cao YZ. Methodologic research on TIMP-1, TIMP-2 detection as a newdiagnostic index for hepatic fibrosis and its significance. World J Gastroenterol 2002;8:282-287 28、 Nie QH, Cheng YQ, Xie YM, Zhou YX, Bai XG, Cao YZ. Inhibiting effect of antisense oligonucleotides phosphorthioateon gene expression of TIMP-1 in rat liver fibrosis. World J Gastroenterol 2001;7:363-369 29、 聂青和, 周永兴, 谢玉梅, 程勇前. 硫代反义寡核苷酸对实验性肝纤维化大鼠TIMP-1基因及蛋白表达的抑制作用.中华传染病杂志 2001;19:208-211 30 、罗红, 聂青和, 谢玉梅, 周永兴, 程勇前. 抑制TIMP-1的硫代反义寡核苷酸在肝纤维化大鼠体内生物学分布及药代动力学研究. 肝脏 2002;7:237-239 31 、Rai R, Wilson LE, Astemborski J, Anania F, Torbenson M, Spoler C, Vlahov D, Strathdee SA, Boitnott J, Nelson KE,Thomas DL. Severity and correlates of liver disease in hepatitis C virus-infected injection drug users. Hepatology 2002;35:1247-1255 32 、Iredale JP. A cut above the rest? MMP-8 and liver fibrosis gene therapy. Gastroenterology 2004;126:1199-1201 33、 聂青和. 肝干细胞. 见:姚光弼. 临床肝脏病学. 第一版, 上海: 上海科学技术出版社, 2004:939-952 34、 Shibata N, Watanabe T, Okitsu T, Sakaguchi M, Takesue M, Kunieda T, Omoto K, Yamamoto S, Tanaka N, Kobayashi N. Establishment of an immortalized human hepatic stellate cell line to develop antifibrotic therapies. Cell Transplant 2003;12:499-507 35、 Bataller R, Brenner DA. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis. Semin Liver Dis 2001;21:437-451 36、 Yang H, Chen Y, Xu R, Shen W, Chen G. Clinical observation on the long-term therapeutic effects of traditional Chinesemedicine for treatment of liver fibrosis. J Tradit Chin Med 2000;20:247-250 37 、Geng XX, Yang Q, Xie RJ, Luo XH, Han B, Ma L, Li CX, Cheng ML. In vivo effects of Chinese herbal recipe,Danshaohuaxian, on apoptosis and proliferation of hepatic stellate cells in hepatic fibrotic rats. World J Gastroenterol 2005;11:561-566 38、 康文臻, 谢玉梅, 聂青和, 张岩, 郝春秋, 王久平, 陈伟红. 苦参素对实验性大鼠肝纤维化防治作用的研究.世界华人消化杂志 2003;11:195-198 39、 聂青和. 临床肝硬化. 见: 王宇明. 名院名医—感染病特色治疗技术. 第一版, 北京: 科学技术文献出版社, 2004:560-575 40、 孙玉凤, 姚希贤, 蒋树林. 肝纤维化的中医中药治疗. 世界华人消化杂志 2000;8:686-687 41、 王宝恩. 复方861对肝炎肝纤维化疗效的病理组织学分析. 中华肝脏病杂志 1997;5:77-78 42、 Chang XM, Chang Y, Jia A. Effects of interferon-alpha on expression of hepatic stellate cell and transforming growthfactor-beta1 and alpha-smooth muscle actin in rats with hepatic fibrosis. World J Gastroenterol 2005;11:2634-2636 43、 Albanis E, Friedman SL. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy. Clin Liver Dis 2001;5:315-334 44、 Kikuchi K, Lian ZX, Yang GX, Ansari AA, Ikehara S, Kaplan M, Miyakawa H, Coppel RL, Gershwin ME. Bacterial CpGinduces hyper-IgM production in CD27 (+) memory B cells in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128:304-312 45、 Orr JG, Leel V, Cameron GA, Marek CJ, Haughton EL, Elrick LJ, Trim JE, Hawksworth GM, Halestrap AP, Wright MC.Mechanism of action of the antifibrogenic compound gliotoxin in rat liver cells. Hepatology 2004;40:232-242 46、 朱永红, 聂青和. 肝纤维化发生机制的研究进展. 实用肝脏病杂志 1998;3:189-191 47、 谢玉梅, 聂青和, 周永兴. 免疫诱导型与毒素诱导型大鼠肝纤维化模型差异比较. 中华实验外科杂志 2002;19:S215-217 48、 Nie QH, Duan GR, Luo XD, Xie YM, Luo H, Zhou YX, Pan BR. Expression of TIMP-1 and TIMP-2 in rats withhepatic fibrosis. World J Gastroenterol 2004;10:86-90 49、 Farci P, Roskams T, Chessa L, Peddis G, Mazzoleni AP, Scioscia R, Serra G, Lai ME, Loy M, Caruso L, Desmet V,Purcell RH, Balestrieri A. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regression ofadvanced hepatic fibrosis. Gastroenterology 2004;126:1740-1749 50 、罗新栋, 聂青和. 金属蛋白酶组织抑制因子在肝纤维化研究中的价值. 肝脏 2003;8:40-42 51 、Xu L, Hui AY, Albanis E, Arthur MJ, O'byrne SM, Blaner WS, Mukherjee P, Friedman SL, Eng FJ. Human hepaticstellate cell lines, LX-1 and LX-2:new tools for analysis of hepatic fibrosis. Gut 2005;54:142-151
《世界华人消化杂志》版权 |
|