《植物药生产指南》译者的话

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<USA FDA 植物药生产指南>译者的话

美国食品药品管理局（FDA）是世界上最大的食品与药品管理机构之一，其管辖范围涵盖了美国大众日常食品中的80%，同时还监管1.5万件医药产品，包括处方药、非处方药（OTC）和医疗器械等。在药品管理上，FDA的每一举措都牵动着世界各国食品与药品管理机构的神经，影响各国药品法规的制订与执行。2004年6月9日FDA发布了《植物药生产指南》（以下简称《指南》），该《指南》将对美国植物制品市场产生举足轻重的作用，也会引起世界各国植物药管理法规发生不同程度的改变，对于中国的中药与植物药企业的新药研发、进入国际市场也将产生深远的影响。

在北京中奥芬食品与天然药物研究中心全力支持下,笔者组织国内外有关专家将《指南》译成中文,在翻译过程中曾多次请教FDA的有关官员,最后又请懂中文的FDA官员参与主审。本书对国内各级医药管理部门的药政管理人员、中药企业的决策者及科研院所的研发人员、尤其是意欲开辟国际市场的有识之士都有相当重要的参考价值；对热心于中药现代化、中药国际化，致力于中药走向美国市场、乃至于中药走向世界市场，从事中药新药开发、药物市场管理科学化，以及世界植物药法规研究者都不失为一本值得一读的书。

《指南》的 主要特点

为了帮助读者读懂几万字的《指南》，笔者建议大家在阅读《指南》的正文之前，先阅读附在《指南》后面的“问题与解答”部分,同时注意FDA对植物药的十点认识，FDA对植物药的IND和NDA的申请与化学药相比有两个放宽、两个替代和两个不变。抓住了这些重点内容，就可以驾轻就熟地理解《指南》的主旨，更好地灵活运用。

FDA对植物药十点认识:

FDA认识到植物药制剂不同于化学药品（合成药、半合成药、高度提纯药、或经化学修饰过的药品及抗生素），具体的体现在以下十个方面：

（1）一般来说，植物药制剂不是单一化合物，通常是由多种成分组成的混合物，但是如果是由某植物单一部位所制的植物药，可以不按复方药要求。

（2）植物药制剂的化学成分常常不能全都搞清楚。

（3）在多数情况下，植物药制剂的有效成分并不完全可确定。

（4）目前植物药制剂的加工及制造过程大多数源于经验。

（5）大多植物药有广泛、长期的人体（人群）运用经验。

（6）在许多情况下，植物药制剂的生物活性不十分肯定。

（7）植物药在长期、广泛、悠久的历史运用中并没有明显的毒副作用。

（8）植物药制剂在世界有些国家作为药品，有些作为营养品或营养补充剂。

（9）鉴于植物药制剂大多情况下有效成分不明确，其药代动力学可以用植物药中已知的有效成分或代表性的标记物，或主要化学成分进行药代动力学研究。如果目前科学水平的分析化学技术还是不能满足药代动力学检测的要求，也可用生物效价检测方法代替分析化学检测方法进行药代动力学研究。

（10）用化学药品复方制剂技术去要求植物药复方制剂是不合适的。应该将一种植物不同部位的制品或多种植物制品作为特例，这个问题FDA认为仍未解决，但《指南》中承诺将进一步研究及改进。

对植物药IND的两个技术标准放宽:

《指南》在FDA对植物药IND申请的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的要求中，对“初期临床试验”、“药理毒理学技术及化学生产和质量控制（Chemistry Manufacture and Control，CMC）文件要求”这两个标准有所放宽。

对初期临床试验标准的放宽，意味着属于初期临床研究的Ⅰ期临床、Ⅱ期临床实验也将放宽要求。理由是植物药在民间及临床已长期应用，人体有较好的耐受性，这样做以便让这些药尽快进入初期临床研究。

《指南》对药理毒理学技术及CMC文件要求标准放宽。 FDA将植物药制剂分为上市或未上市；再往下细分，则有：在美国上市或他国上市、无安全问题或已发现安全问题。对于在美国上市，且无不安全问题的植物药，决定临床Ⅰ期、Ⅱ期试验进行前对药理毒理学技术要求大幅度降低，只需提供已有的药理毒理学资料（提供安全性和有效性的文献检索资料），不必另外专门再做药理毒理试验。

对植物药IND及NDA申请中的两个代替:

    在《指南》中FDA对植物药的药代动力学试验、药学质量标准（定性和定量）的要求上，针对植物药的特殊性，以可行的方法加以解决。

首先在药代动力学试验中，由于植物药制剂有效物的复杂性和特殊性，植物药的药代动力学可以用以下3种成分表示，即：植物药中已知的有效成分、代表性的标识成分、主要化学成分。

在药学质量标准（定性和定量）的要求中，FDA明确了对植物药的定性鉴别和含量测定的质量标准不同于化学药。这就包括：植物药CMC不同于化学药；申报IND、NDA可以不立即提交植物药有效成分定性鉴别和定量测定资料。CMC的具体技术要求取决于该植物药是否已上市，是否在美国上市，及不同的申请阶段。

对植物药纯度、质量、规格、药效、稳定性和一致性的替代方法可以有以下三种：1） 可用指纹图谱标识成分的定性、定量测定及生物效价测定法；2）质量控制措施、原药材质控、生产各工序控制；3）生产过程中各阶段监督、检验。

对植物药申请的两个不变:

    《指南》中，FDA对植物药申请在两个方面保持不变：对于Ⅲ期临床（Expanded Clinical Trial ）的要求与化学药相同；随机、双盲、安慰剂对照（或量-效关系研究）的临床研究基本原则也与化学药相同。这表明FDA重视完善植物药的临床开发，特别是临床研究的早期阶段。植物药上市批准中所要求的安全和有效性标准与对相同适应症的常规化学药的要求是一样的。但是，植物药的产品质量标准可以与提纯的化学药有所不同。

我们认为这几点是该《指南》的特点及要点,在阅读《指南》之前,若能先注意到这几点,或许对理解《指南》和运用《指南》进行中药或植物药的美国市场申请会大有帮助。

 

《指南》与《指南（草案）》的主要区别

    另外,仔细研读2004年版《指南》，并与2000年的《指南（草案）》的文字作比较，发现有内容改动的共103处。通过新旧内容的对比分析，就可以发现FDA对植物药审批审查的重点，以及在这4年中对植物药的管理有许多新颖的思路。

（1）《指南》的前言、背景及管理总则作了较大修改。FDA强调该《指南》的适用范围，用更明确及醒目的编排方式突出3个方面产品不在植物制品范围内。强调由DNA重组技术（recombinant DNA technology）和克隆技术而产生的植物将不在《指南》范围内。

（2）在《指南》的管理总则中，明显增加一大篇幅阐述植物药与食品补充剂的区别点，再次强调申报植物药的有利之处。可见FDA对于近年来众多植物药的新药临床研究申请（Investigational New Drug Application，IND）后处于停滞状态，无一进展到新药申请（New Drug Application，NDA）阶段而表现出关注。

（3）《指南》中明显新增加一大篇幅阐述植物药临床试验的科学方法的要点，FDA强调随机、双盲和空白对照（或量效关系）的重要性，并明确指出仅用阳性药对照的研究途径只能在用空白对照存在伦理学上问题，也即严重的疾病和威胁病人生命的情况下必须用现已证实的有效治疗，这种情况下可考虑运用。因为运用阳性药物对照的研究方法所得结论的解释很困难。FDA建议采用“附加”（add-on）方法或多组分层试验（three-armed study）。

（4）《指南》在第四至九章中，多次强调研究植物药活性成分的重要性，这样是为了保证植物药的纯度、质量、规格、药效、连贯性和一致性。FDA将《指南（草案）》中单一色谱指纹图谱都改为“光谱和色谱的指纹图谱”。

（5）《指南》对于植物制品或植物原料在美国市场上市（如食品补充剂等），或未在美国市场而在美国以外其他国家上市，或从未上市过且已发现有安全问题的植物药申请IND的Ⅰ期及Ⅱ期临床试验，对其安全问题都做了反复而详细的要求。《指南（草案）》中的“should”改为“must”(必须)，对各个层次的植物制品做出详尽的要求。

（6 ）FDA对植物原料的要求中增加数项：包括生长情况、收获时植物处于的生长阶段、收获时间，并强调参考标本的保存，尤其强调批间差异，临床前试验与临床试验Ⅰ期、Ⅱ期与Ⅲ期的标本保留。

（7）《指南》新增加对植物原料重量测定一律以“干”重为准，以及在植物原料药生产中植物原料与提取物重量之比。对数种植物原料混合的植物药除要求注明各原料重量外，还强调了每种原料投料的顺序。并指出“如果多种植物混合物是由两种或多种原料分别制作，然后混合而成的，那么每一种植物原料药制作过程应该分别描述”。

（8）《指南》对于多种植物组成的复方药(Combination Drug)虽仍需按照复方药法规处理，但是对复方植物药的拆方试验开始表现有所松动。在管理总则中明确指出“含有单一植物、藻类、菌类的多个部位，或不同种植物、藻类、菌类的多个部位组成的植物药，目前按照复方药来要求。”紧接着的一句话暗示了非常重要的信息：“但是，FDA目前正在考虑修改有关条例，在某些情况下允许这些植物药不按照复方药申报”。

以上几点改动我们认为非常值得注意,因为它们表明FDA对植物药审批的关注点。在阅读本《指南》时如能注意到这几点,对理解整个《指南》的主旨以及申请植物药市场许可的操作中会更有主动权。

 

作者说明与感言

    根据笔者多年来对欧美草药市场的了解、对FDA以及欧盟各国植物药法规的理解与研究，以及所掌握的国内中药行业的情况，认为中药企业应该尽快将产品以食品补充剂形式进入美国市场，尤其是现在尚未具有或未打算以药品形式申请的。因为这将获得以下3方面益处：1）FDA认可的安全性资料（当然该产品本身确实没有毒性）；2）如果企业将中药产品作为植物药申请时，可免除临床Ⅰ期或Ⅱ期试验；（3）食品补充剂进入美国只做简易登记手续，并不需要昂贵的申请费用。而作为食品补充剂销售过程中又可获得一定的市场份额与利润。

在将《指南》作为小册子出版之际,我们有意将2000年1月6日FDA发布的《食品补充剂作用于人体结构和功能说明文法规(最终法规)》附在本书后面,便于有关人员查阅。如何撰写标签,这是中药作为食品补充剂上市的一大难点,也是一大技巧所在。因为法规原文较长,所以将当时本人在北欧现代自然疗法协会学习该法规时的总结也附上,并附有中英文对照。另外我们之所以附上该法规的另一目的是让大家看看FDA是如何制定法规的、是如何考虑到施行法规时对不同种类及大小制药企业的影响及承受程度。这是非常发人深思的问题。由此不禁想起近年来国内动辄兴起药品全面降价,以表示对老百姓医药负担过重的关心。但我们不知这些坐办公室的官员们是否想过或计算过,这对中国的制药企业产生多大的压力？五年后或十年后对中国民族制药业将产生多大负面影响?打击中国民族制药业,减少了具有自主知识产权新药的研发,老百姓吃药是否会更难?

对于植物药法规研究者来说, 《指南》可能是一本教材,值得深入研究、探索。植物药法规已作为医药管理法规中一个特殊问题摆在世人面前，并形成一个专门领域、专门课题和专门学问，可以称之为“世界植物药管理法规学”。中国作为中药发源地和有数千年历史的国家,理应走在前面。我从1998年就开始建议国内包括北京、上海、天津、南京等有关大学的领导,建立专门学科培养硕士生、博士生,既研究世界各国植物药法规，又研究国内中药法规，既要研究历史，又要探索现实的,真正为中药现代化、为中药走向世界作贡献。但得到的回答是十分有趣的，比如: “你的建议很好,但需报教育部批,程序很复杂……”，“要开一个学科,让教育部批,恐怕需10年时间。如果想带这方面研究生可以挂名在我们学校,但每年需交学校xx万人民币……”。现在，笔者想趁《指南》译本出版之际,呼吁国内有关部门重视这方面的研究,不至于落后于其他国家。

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