北京友谊医院贾继东教授《乙型肝炎治疗的新进展

tonychant

第一讲：关于乙型肝炎治疗的新进展

1、大家对于乙型肝炎治疗的新进展很感兴趣，请您谈一谈都有哪些新进展?其治疗手段和临床效果如何?

贾继东教授：对乙型肝炎的治疗到现在为止还没有突破性进展，国际公认的还是以干扰素类、核苷（酸）类似物为主。只是核苷（酸）类似物种类越来越多，疗效更强，交叉耐药性也基本上克服。目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延缓病毒复制，但是多不能清除病毒。彻底治愈，在绝大多数人来说是不可能的。

2、请问目前对乙肝的免疫疗法的理论基础是什么？以及目前的疗效如何？

贾继东教授：乙肝的免疫学比较复杂，总的来说天然免疫在感染早期起作用，获得性免疫在后期的感染控制中起作用。其机理研究得还不是很透彻，而且临床上无法常规检测针对HBV的特异性和非特异性免疫应答指标，特别是细胞免疫。所以针对它的免疫方面的治疗也多处于探索阶段，如各种治疗性疫苗，期待打破免疫耐受、促进病毒的清除等等。但是免疫疗法目前还尚未真正应用于临床。

3、乙型肝炎治疗的新进展是针对表面抗原的转阴，还是针对阻断以及减少病毒所引起的肝炎?

贾继东教授：主要还是抑制病毒复制、减少炎性坏死，从而减少纤维化、肝硬化及肝癌的发生。表面抗原的转阴是个别现象，是可遇而不可求的事件，尚不能作为一个普遍的目标。表面抗原转阴在绝大多数人是不可能出现的，所以我们不能把它作为一个直接目标。
第二讲：关于乙型肝炎的药物治疗

1、近年有研究证实，同一个乙肝患者感染的病毒不是一种，而是一群，即一个种群（并提出了“准种”概念）。这样从理论上讲，单独用1-2种抗病毒药物疗效是有限的，病毒还会很快变异。这就需要一个综合持续有效的治疗方案，直到康复。这就要求抗乙肝核苷类药物的疗程要把握好，但从实际情况来看核苷(酸)类似物如拉米夫定等使用后，许多病人需要长期甚至终身服用，小部分病人可以停药。
请问您对这方面有什么新的认识？另外您能方便介绍一下核酶在这方面的应用吗？国外是否有新药品上市？

贾继东教授：看来一种或几种药物并不能完全解决HBV的问题，期望有更多作用更强、耐药性更低的核苷(酸)类似物上市，并能克服交叉耐药性。

核酶还没有进行临床应用，只是实验研究阶段。科学发展总是有阶段性和时代局限性，短期内无法突破。我们应该致力于合理、规范地运用现有的药物和疗法，而不应该整天将全部希望都寄托在奇迹发生。

2、抗病毒治疗药物大多进口，作为肝炎大国的我们一直购买或仿制别国药物治病，而且在基层医院，面对较多的乙肝病人，感觉拉米夫定服用时间长，花费高，很多病人经济条件不允许，而且乙肝病毒可能有变异，请问在治疗乙肝方面国产药物有没有研制的进展？是否开发出费用效益比高的药物或治疗方案。

贾继东教授：据我所知，国内的研究也很多。但真正经严格的临床试验证明有效、并得到国内外学术界公认的原创性抗乙肝病毒药物还没有。虽然很不幸，但这是现实。

3、我们最基层的乡镇级卫生院，不能开展肝活检及HBV-DNA等检查，那么如何确定一个乙肝病毒携带者是否需要抗病毒治疗？

贾继东教授：肝活检不一定每个病人都做，但是HBVDNA检测对于确定是否开始治疗及监测疗效和耐药性还是需要的。

如果E抗原是阳性，其HBV DNA大多数应该是阳性的，如果转氨酶高，应该开始治疗。如果病人E抗原是阴性但转氨酶高，检测HBV DNA阳性，则转氨酶高应该是病毒引起的，应该开始治疗；如果HBV DNA阴性，则转氨酶升高可能是其他原因引起。基层医院无法检测，可以去更高一级医院进行检测，然后回来进行治疗和随访。

4、在评价慢性乙型肝炎抗病毒治疗效果的指标方面，我们一直使用HBVDNA以及HBeAg血清转换，最近几年乙肝两对半定量开始应用于乙肝治疗的疗效评价，但我一直查不到关于HBVDNA以及HBVMs在外周血中被消除的途径和方式，因此难以弄清楚HBsAg、HBeAg定量检测的临床价值，请贾教授解释一下这个问题，谢谢！

贾继东教授：HBeAg定量检测还没有标准化，目前也没有商品化的定量试剂，仅限于研究用。它的临床价值可能在于预测HBeAg消失和血清转换，定量检测与病毒水平有一定的相关性，但目前还是以HBVDNA测定为准。

5、我们现在都处于基因时代，基因治疗现在是热门，如RNA干扰技术，不知它对乙型肝炎的治疗价值怎样？

贾继东教授：基因治疗从概念上讲是可行的，但有许多实际上的困难。如何保证安全性、长期有效，如何导入人体肝细胞内，而又不引起别的损害等都是尚未解决的问题。基因治疗现在处于研究阶段，在体外或小动物身上做实验，但尚未在人体证明其疗效。临床医生应该关注和期待这一领域里的进展，但更应该关注的还是合理、规范运用现有的药物和方法。
苦参素

6、乙肝抗病毒治疗药物方面，苦参素临床报道资料较多，其中也有一些较大的随机对照资料，一些医生临床应用多年的体会是苦参素对乙肝的治疗价值并不比干扰素差。但是许多专家一谈到乙肝抗病毒治疗，总是核苷类药物、干扰素类药物，对苦参素却避而不谈，或总是以缺少循证医学证据而予以回避。请贾教授谈谈苦参素在抗病毒治疗中的地位如何？以及您对苦参素有何看法？

贾继东教授：我们并不是刻意地回避某个药物，而关注的是从循证医学的角度来说疗效证据是否充分。如果单从科学的角度来讲，要证明一个药物的疗效并不难，只要真正按照GCP的原则开展设计良好的随机对照临床试验就行了。我们应该借鉴国际临床研究的规范性和严格性，当然这需要以充足的研究经费和高水准临床研究人员的辛勤工作为前提。

治疗性疫苗

7、前不久关于乙肝治疗性疫苗的问题被吵得沸沸扬扬，请问贾教授介绍一下国际和国内治疗型疫苗最新的研究结果。这种治疗方式能否广泛应用于临床，它的前景如何？治疗性疫苗联合现有的抗病毒药物，能否大大提高乙肝的治愈率？它是否能成为乙肝的终结者？还是它只是临床医师用于乙肝治疗的一种可有可无的选择而已？请您给予比较客观的评价。

贾继东教授：治疗性疫苗是未来发展方向，目前正处于研究阶段，国内已有2期、3期临床试验在进行。我个人未参与这些工作，所以无法给出具体评价。但我个人认为，它们可能会起到一定的治疗作用，但不能期望它们象预防性疫苗那样有效。

8、国内某公司因为经济利益大肆宣传某种治疗性疫苗，作为一个良好的职业操守的医务人员，贾教授对此有什么看法吗？

贾继东教授：治疗性疫苗值得关注，值得期待。但是作为一名临床医生，我们应该尊重科学、实事求是、依法行医。从理论上证明有效的东西，在实际临床应用中并不一定有效。对于未经严格临床研究证实有效、未经国家食品药品监督管理局批准的药物或疗法，我们不能盲目跟风。
第三讲：关于乙型肝炎的母婴传播

1、目前对于经胎盘传播的乙型肝炎病毒的阻断有何进展，其效果如何?

贾继东教授：母婴传播中，围产期传播比较多，也就是出生过程中和出生以后传播比较多，很少一部分是真正的现宫内传播。现在的预防方法很有效，即出生后立即注射乙肝疫苗，剂量比正常新生儿大一倍，同时注射乙肝免疫球蛋白，９０％－95%都可以阻断。至于有些地方报道胎内、宫内传播率很高，是因为定义不统一。有人在婴儿出生以后以新生儿脐带血作为检测HBsAg阳性或以出生后新生儿血中HBsAg阳性就认定为宫内感染。正确的方法是，出生后立即抽血，若表面抗原阳性，而且半岁或一岁以后仍为阳性，才能诊断为宫内传播。国内外的研究表明，表面抗原在新生儿体内可以消失，不一定表示都被感染了。国内报道宫内感染率特别高，可能与概念不准确、检测的方法不统一有关。

2、关于母婴传播的阻断，旧方案是妊娠后期（7、8、9）孕妇进行HBIG注射，然而现在有人对HBsAg阳性的孕妇，反对于妊娠后3个月进行HBIG注射。您如何看待这个问题？如果不进行HBIG注射，新生儿HBIG注射应如何进行？

贾继东教授：国内外权威学术团体或组织（包括世界卫生组织、美国CDC和中华医学会的相关专科分会）从未推荐过给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）来预防母婴HBV传播，而所谓方案也只是一些地方的一些医院的做法而已。目前国内外的文献中关于这种方法预防母婴HBV传播的理论和临床效果证据不足，因而《慢性乙型肝炎防治指南》只推荐出生后立即给新生儿注射乙肝疫苗（10微克）、同时另一部位注射HBIG 200单位；一个月及6个月时再注射两次乙肝疫苗。这种推荐方案的效果可到达90％～95％。

３、注射免疫球蛋白后乙肝表面抗原仍然阳性的婴儿，该如何进一步治疗才能清除其病毒。

贾继东教授：应该在一岁左右检测HBsAg仍阳性才能确定为预防失败，这时已无有效疗效可以清除病毒。应该说明的是，任何方案和疗法均不能100％阻断母婴HBV传播。

４、孕妇妊娠早期或末期发生急性乙型肝炎应该采取何种治疗措施？

贾继东教授：妊娠早期的治疗比较困难，孕妇应用任何药都存在风险，都有可能对胚胎发育都会产生影响，此时没有很好的办法；妊娠晚期，胎儿发育已比较成熟，如果乙肝比较严重，除一般治疗之外，在权衡利弊和知情同意的基础上可给予抗病毒治疗。根据国外的经验，拉米夫定、替米夫定对孕妇的安全性相对比较高，尽管也不推荐常规应用于孕妇。

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第四讲：关于乙型肝炎的临床指南

1、中国新近有慢性肝炎指南出台，将抗病毒治疗提高到很高的地位。想问一下：肝硬化失代偿期病人抗病毒治疗指征如何把握？治疗的费用效益比如何？

贾继东教授：只要病人的病毒复制比较活跃，不管其转氨酶水平，均应给予抗病毒治疗；当然其前提是病人的预期生存要超过半年以上，因为从开始服用核苷（酸）类似物到真正肝脏功能改善需要3～6个月的时间。应该说明的是，抗病毒治疗的目的是改善肝功能，延缓肝移植的需求，但在不做肝移植的情况下，并不能改变终末期肝硬化的远期预后。

2、中国的指南和其他国家如欧美、日本的指南有何不同之处？

贾继东教授：指南的总原则都是一样的，各国国情不同，侧重点不同。例如，针对中国的国情，中国指南强调预防，写得很详细，美国的2007指南更新在这一点借鉴了中国的指南。

3、在中国《慢性乙肝防治指南》里，大三阳，转氨酶大于2倍，HBVDNA大于10的5次方，要求抗病毒治疗。但亚太和美国治疗意见是，当ALT>200U时，一般先观察几个月。我考虑为，当ALT很高时，肝细胞大量坏死，细胞里面的病毒可能一下子会释放至血液中，这时所测的DNA并不是正常肝细胞内病毒复制分泌出来的。在不抗病毒治疗的情况下，几天后也会自然转阴，不知我的看法是否正确？

贾继东教授：这种看法不准确。美国指南建议，当ALT>200 U／L时，一般先观察几个月，是因为转氨酶越高，发生自发性HBeAg血清转换的机会越高，为了避免不必要的治疗，所以先观察几个月。而中国自发性HBeAg血清转换率比较低，所以这样做的意义不大。这与肝炎病毒基因型有关，欧美国家A型多一些，中国的多为C型和B型。

第五讲：关于乙肝病毒变异和耐药性

1、目前已经发现的比较重要的变异有以下几种：一是可以造成乙肝疫苗接种失败的变异，二是可以导致“小三阳”慢性乙肝的变异，三是可以对抗病毒治疗产生耐药的变异，后者主要发生在药物与病毒结合的位置，当病毒基因发生变异时，这些结合位点的空间结构发生改变，药物与病毒的结合能力下降，因而导致病毒耐药。总的来说，这些变异都是不利的变异。我想问一下，有没有有利的变异？比如病毒变异之后，对人体的致病性减低？是否有这方面的研究？

贾继东教授：有利的变异现在还没有发现，只能说有些病毒变异以后，病毒复制能力减弱。病毒变异后，有的致病性提高了，有的致病性降低了。

2、目前关于耐药的概念，有三种：1）基因型耐药（Genotypic resistance） 指乙肝病毒基因（通常位于P基因）出现某种特定的突变，这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。2）病毒耐药 （Virological resistance） 出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒定量反跳大于一个log10, 或治疗中HBV DNA从无下降到4 log10拷贝/毫升以下。3）表型耐药（Phenotypic resistance）和临床耐药（Clinical resistance） 表型耐药有二种不同的含义，药理学或病毒学定义指在体外药敏检测系统中，病毒毒株对药物的敏感性明显下降，通过用IC50来表示，可通过细胞培养系统、动物模型等方法来检测。表型耐药的另一种含义，即指临床耐药，出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒耐药和ALT反跳。“病毒变异了，未必耐药；但如果耐药了，一定发生变异”这样的观点是否正确？还有一个观点，就是如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这个观点对不对？我们目前有没有办法提前预测变异和耐药的问题？或者有没有这样的研究？

贾继东教授：这个观点基本正确。不是所有病毒变异都会引起耐药，若病毒变异与耐药有关，最初并不显示，时间长了，才会显示出耐药。但耐药的原因有很多，不一定都是变异所致。严格来说是如果发生耐药，很可能是发生了变异。
“如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这个观点对不对？”这个观点只是一种假设，耐药还是会发生的。
目前，我们还没有很好的临床上常规应用的方法检测基因型水平的变异和耐药。

3、目前不论应用哪一类抗乙肝病毒药，都会不可避免地面临病毒变异的问题，许多没有发生YMDD变异的病人应用贺普丁，只要坚持服药，可以取得不错的效果，但不论你如何坚持治疗，病毒变异还是有很大的可能，即使应用新的抗病毒药物如博路定等虽可以取得不错的效果，但已经花费了巨大的人力物力，我想问最近几年又没有对YMDD变异进行新的研究？有没有新的成果？目前临床上有没有新的防治方法？另外就是目前临床常用的抗病毒药对这种变异分别有什么样的效果？

贾继东教授：如果对拉米夫定或替米夫定发生耐药变异，可加用阿德福韦；如果选用恩替卡韦，则应停用拉米夫定或替米夫定.
首次用阿德福韦，发生变异的话，可换用恩替卡韦。
如果恩替卡韦耐药，且以前没用过阿德福韦，可以换用阿德福韦。
如果四种药物都耐药，可改用替诺福韦，非常有效，基本上没有交叉耐药。这是治疗艾滋病的药物，在国外是适应症外用药。但是在中国没有相应的法规，应用时应注意，避免引起医疗纠纷。

第六讲：关于中药治疗乙肝

1、以五味子为提取原料的药物治疗乙肝是否被认可？
贾继东教授：保肝降酶的药物的确很多，但抗乙肝病毒效果没有得到真正的肯定。

2、能否谈谈中西医结合治疗乙肝的一些进展及前景？

贾继东教授：我不是这方面的专家，但个人认为可能在保肝降酶、减轻黄疸或改善症状方面有一定效果。

第七讲：关于乙肝患者的心理问题

1、大多数感染专科医生过于重视躯体，而忽视疾病导致的心理问题。但是，后者往往显得更为突出和严重。请问心理干预对慢性乙型肝炎治疗是否有效果？医生治疗时是不是应该注重躯体与心理的结合呢？您是否主张肝病专科医生和心理医生对乙肝患者进行联合治疗？或者协同办一些公益性的讲座？

贾继东教授：我非常同意这两个观点和建议，乙肝患者的心理压力很大，焦虑、抑郁的发生率很高，心理医生的干预是一个重要方面。医生和社会应该正确认识乙肝患者、善待乙肝患者，这有助于减轻他们的压力。除不可以献血、不可以与别人共用牙刷和剃须刀、性伴侣和家人需注射乙肝疫苗外，他们对社会没有任何危害，我们没有必要排斥和歧视他们。2007年美国指南明确指出，他们可以参加任何活动，包括有接身体触体育活动，也可以与正常人共享食物，共用餐具。

第八讲：关于职业防护

1、外科医生在对乙型肝炎的患者(大三阳或DNA阳性的小三阳)手术时，总是担心不慎划破手指一类的事情发生。如有人发生了此类事故，除了迅速挤压出血外，有的人会打高效乙肝免疫球蛋白，但那也是血液制品,亦存在一定的风险。请贾教授介绍一下面对乙肝患者时规范的职业防护，一旦发生事故，该采取何种措施进行补救。

贾继东教授：医护人员应养成良好习惯，提高防护意识。每个医务人员均应按“标准预防”（standard precautions）的原则，对于医院里的任何人的血液、体液、分泌物、排泄物、皮肤粘膜创口当作有潜在传染性对待，接触这些物质或部位时都要戴手套，摘下手套后也要认真洗手。被这些物质污染的物品要进行彻底的消毒处理。这些防护意识，不仅仅可以预防乙肝病毒感染，也是预防其他已知或未知感染性疾病。

所有医护人员都应该注射乙肝疫苗。如果乙肝表面抗体是阳性，一旦发生事故，则不用担心；如果未注射过乙肝疫苗，或注射过乙肝疫苗但是没有产生抗体，应该立即注射乙肝免疫球蛋白，在大部分人都可以阻断。

现在国内外的规范均要求在生产血液制品的过程中有病毒灭活的步骤，所以应用正规渠道和正规厂家的产品，一般风险很小，不必过于担心。