[文献]我国乙型肝炎病毒感染与挑战

黑人

中华传染病杂志2005 年12 月第23 卷增刊　Chin J Infect Dis , December 2005 ,Vol 23 ,Sup
我国乙型肝炎病毒感染与挑战
庄辉

基金项目:北京市科委课题( H020920020190) ;国家863 课题
(2004BA718B02)
作者单位:100083 北京大学医学部病原生物学系
　
一、流行病学
   乙型肝炎病毒( HBV) 感染是一个严重的公共卫生问题。全球60 亿人口中,约20 亿人曾感染HBV ,其中3. 5～4 亿人为慢性HBV 感染,约占全球人口6 %。在该3. 5～4 亿慢性HBV 感染者中, 约15 %～25 %最终将死于与HBV 感染相关的肝病。据世界卫生组织报告,全球每年约100 万人死于与HBV 感染相关的肝病[124 ] 。

     虽然HBV 感染呈世界性分布,但不同地区的HBV 流行率差异较大。根据一般人群的HBsAg 流行率水平,全球可分为高、中、低三类地方性流行地区: (1) 高地方性流行地区:如亚洲、东南亚、次撒哈拉非洲、太平洋岛屿等,其一般人群的HBsAg流行率≥8 % , HBV 感染率> 60 % ,新生儿和婴幼儿HBV 感染常见; (2) 中地方性流行地区:如东欧、中东、印度次大陆等,一般人群的HBsAg 流行率为2 %～7 % , HBV 感染率为20 %～60 % ,儿童感染较常见; (3) 低地方性流行地区:如北美、西欧和澳大利亚等,一般人群的HBsAg 流行率< 2 % HBV 感染率为< 20 % ,成人感染较常见[5 ] 。

      我国属高地方性流行地区。根据2002 年全国乙型肝炎(乙肝) 血清流行病学调查表明,我国一般人群中HBsAg 流行率为9. 09 %[ 6 ] ,估计约1. 1 亿人为慢性HBV 感染,占全世界慢性HBV 感染者的1/ 3 。其中慢性乙肝约为3 000 万例。全国每年死于与乙肝相关肝病约30 万例。虽然我国属HBV 高地方性流行地区, 但各地一般人群的HBsAg流行率分布并不一致。其中以河南、湖北、湖南、广东、广西最高,达12 %以上;内蒙古、北京、河北、山西、黑龙江、吉林、辽宁较低,约5 %～6 % , 其余各省市自治区为8 %左右[6 ] 。

      我国是乙肝高流行区,慢性乙肝给国家带来了沉重的经济负担。据一项疾病经济学调查表明,我国慢性乙肝患者每年的直接和间接医疗费用为20 477 元/ 例,代偿期肝硬化患者为36 323 元/ 例, 而失代偿期肝硬化和肝细胞癌( HCC ) 患者分别高达36 757 元/ 例和38 267 元/ 例[7 ] 。按此计算, 我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、HCC) 直接经济损失约9 000 亿人民币。

       HBV 主要经血和血制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性传播[ 8 ] 。围生(产) 期传播是母婴传播的主要式,多为在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液传播。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术,以及静脉内滥用毒品( IVDU) 等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。与HBV 阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV 的危险性增高。由于严格实施对献血员进行HBsAg 筛查,经输血或血液制品引起的HBV 感染已较少发生。近年来,由于实施新生儿乙肝疫苗计划免疫,母婴传播的发生率明显减少,但医源性传播、性传播及肠道外传播明显上升。据世界卫生组织(WHO) 报告,全球每年新发生的HBV 感染者中,约32 % 是由不安全注射引起的。

二、自然史
     近年来,关于HBV 感染的自然史日益受到重视。人感染HBV 后,病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。围产(生) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中,分别有90 %和25 %～30 %将发展成慢性感染[ 9 ] ,其HBV 感染的自然史一般可分为3 个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非) 复制期。免疫耐受期的特点是: HBV 复制活跃,血清HBsAg 和HBeAg 阳性,HBV DNA 滴度较高( ≥105 拷贝/ ml) ,血清丙氨酸氨基转移酶(AL T) 水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA 滴度≥105 拷贝/ ml , 但一般低于免疫耐受期,AL T/ 天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 持续或间歇升高,肝组织学有炎症坏死等表现。非活动或低(非) 复制期表现为HBeAg 阴性/ 抗2HBe 阳性, HBV DNA 测不到或呈低滴度,AL T 水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。

    在青少年和成人期感染HBV 者中,多为自限性,仅5 %～10 %发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙肝;后期为非活动期或低(非) 复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生(产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV 者,在其非活动或低(非) 复制期的HBV 感染者中, 部分患者可再活动, 出现HBeAg 阳转; 或发生前C 或C 区启动子变异, HBV 再度活动,但HBeAg 阴性,两者均表现为活动性慢性乙肝。

      儿童和成年人HBeAg 阳性慢性乙肝患者中, 于5 年和10 年后发展为非活动或低(非) 复制期的比例分别为50 %和70 %[10 , 11 ] 。在我国和亚太地区对非活动或低(非) 复制期慢性乙肝患者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些患者可有肝炎反复发作。对684 例慢性乙肝的前瞻性研究表明,慢性乙肝患者发展肝硬化的估计年发生率为2. 1 %[12 ] 。另一项对HBeAg 阴性慢性乙肝进行平均9 年(1～18. 4 年) 随访,进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23 %和4. 4 %[13 ,14 ] 。发生肝硬化的高危因素包括血清HBV DNA 高滴度、HBeAg 持续阳性、AL T 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染[15217 ] ) 。HBeAg 阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者[ 1 ,12 , 18 ] 。慢性乙肝患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3 % ,5 年累计发生率约16 %[18 ] 。

    慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0 %～ 2 %、14 %～20 %和70 %～86 %。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[18 ] 。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清转换,且HBV DNA 持续转阴和AL T 持续正常者的生存率较高[ 18 , 19 ] 。HBV 持续复制是HCC 的重要相关因素, HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者[ 20 ] 。肝硬化患者发生HCC 的危险因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平( ≥105 拷贝/ ml ) [ 18 ] 。但少部分与HBV 感染相关的HCC 患者可无肝硬化。HCC 家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV 病毒负荷更为重要[21 ] 。
中国工程院-院士信息

庄          辉（1935.1.17-）流行病学、微生物学专家。浙江省奉化市人。1961年毕业于前苏联莫斯科第一医学院。曾任世界卫生组织病毒性肝炎技术咨询小组成员、现任中华预防医学会副会长，北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授。主要从事病毒性肝炎研究

庄          辉（1935.1.17-）流行病学、微生物学专家。浙江省奉化市人。1961年毕业于前苏联莫斯科第一医学院。曾任世界卫生组织病毒性肝炎技术咨询小组成员、现任中华预防医学会副会长，北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授。主要从事病毒性肝炎研究

庄        辉（1935.1.17-）流行病学、微生物学专家。浙江省奉化市人。1961年毕业于前苏联莫斯科第一医学院。曾任世界卫生组织病毒性肝炎技术咨询小组成员、现任中华预防医学会副会长，北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授。主要从事病毒性肝炎研究

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三、HBeAg 阴性慢性乙型肝炎
    近年来,HBeAg 阴性慢性乙型肝炎比例有增多趋势。例如:意大利1975～1985 年538 例慢性乙肝中, HBeAg 阴性者占42 %。1997 年718 例慢性乙型肝炎中, HBeAg 阴性者的比例上升至89 %[22 , 23 ] 。我国分析1979～1980 年1 080 例慢性乙型肝炎,其中HBeAg 阴性者占18. 7 % ,但2004 年119 例慢性乙肝中, HBeAg 阴性者的比例升至53. 7 % [24 , 25 ] 。欧洲、中东及东南亚各国HBeAg 阴性慢性乙肝的比例也呈上升趋势,约为50 %～ 90 %。HBeAg 阴性慢性乙肝比例增加的主要原因是: (1) HBV 长期持续感染导致HBeAg 血清自动转化(即HBeAg 阴转,抗2HBe 阳转) ; (2) 持续免疫压力导致HBV 变异株的选择(主要为前C 区和C 启动子变异) ; (3) 由于普遍接种乙肝疫苗,急性HBV 感染比例下降(因急性HBV 感染者多为HBeAg 阳性) ; (4) 检测试剂盒的质量提高。

      HBeAg 阴性慢性乙肝表现为: 血清HBsAg 和HBV DNA 阳性, HBeAg 持续阴性,抗2HBe 阳性或阴性,血清AL T 持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg 阳性和HBeAg 阴性慢性乙肝的病原学、流行病学和临床特点、预后及治疗策略等不完全相同。与HBeAg 阳性慢性乙肝比较,HBeAg 阴性慢性乙肝一般病程较长;年龄相对较大;男性较为多见;常有持续或间歇性病毒复制及HBV 基因组前C 区或C 启动子变异;血清ALT 和HBV DNA 水平常波动;病情自发减轻较为少见;常有严重肝组织炎症坏死和进行性肝纤维化,约40 %伴肝硬化;抗病毒药物治疗的效果相对较差[9 , 26 ] 。因此,将慢性乙肝分为HBeAg 阳性和HBeAg 阴性,不仅仅是病原学分型,而是临床分型,这对制订治疗策略及判断预后均具有重要意义。

四、基因型和基因亚型(略)
 

五、乙肝疫苗免疫
    乙肝疫苗免疫是预防HBV 感染的最有效方法,它不仅可预防急性HBV 感染,还可降低慢性肝病包括肝硬化和HCC 的发病率和病死率。自1992 年起我国实施对新生儿乙肝疫苗的计划免疫管理(即疫苗接种费用由受接种者负担) ;2002 年起乙肝疫苗正式纳入计划免疫(疫苗免费,但需收取一定的手续费) ;自2005 年6 月1 日起新生儿接种乙肝疫苗完全免费。近10 年来,新生儿乙肝疫苗计划免疫取得疗很大成绩。据2002 年全国乙肝血清流行病学调查表明,1 岁年龄组HBsAg 携带率已由1992～1995 年的9. 7 %降至3. 1 % ,5 岁年龄组由10. 2 %降至4. 8 % ,10 岁组由11. 3 %降至7. 1 %。北京市报告,1990 年(新生儿接种乙肝疫苗前) 0～4 岁组儿童的乙肝发病率为20. 5/ 10 万, 2001 年降至0. 4/ 10 万[ 31 ] 。广西报告,接种乙肝疫苗前( 1969 ～ 1988 年) , 10 ～ 19 岁组青少年的HCC 死亡率为5. 7 / 10 万, 1996 ～ 2001 年降至0. 4 / 10 万,下降14 倍[ 32 ] 。我国台湾也有类似报道。

     但目前我国乙肝疫苗免疫还存在如下问题:
   (1) 新生儿乙肝疫苗免疫各地发展不平衡,虽东部和中部地区乙肝疫苗覆盖率较高,但西部地区的覆盖率较低;出生24 h 内及时接种率和3 针全程接种率较低; HBsAg 阳性母亲所生的新生儿未用乙肝免疫球蛋白( HBIG) 与乙肝疫苗联合免疫,且乙肝疫苗的接种剂量偏低;(2) 对新生儿时期漏种的儿童未进行补种; (3) 对高危人群及意外暴露者未进行免疫。2002 年6 月WHO 在日本东京召开了控制乙肝研讨会,要求至2005 年75 %西太平洋地区国家1 岁组儿童HBsAg 携带率应< 1 % , 至2007 年所有国家1 岁组儿童的HBsAg 携带率均应< 1 %。我国卫生部2005～2015 年乙肝防治规划中要求: 至2015 年10 岁以下儿童HBsAg 携带率降至1 %以下;全人群HBsAg 携带率降至7 %以下;全人群HBsAg 携带率已低于7 %的省份,进一步降低1～1. 5 个百分点。为达到上述目标,必须进一步完善我国乙肝疫苗的免疫策略,即在继续加强对新生儿乙肝疫苗免疫的同时,应对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童进行补种;对高危人群和意外暴露者进行免疫预防。只有这样,才能达到WHO 和我国卫生部提出的乙肝防治目标。

六、慢性乙肝的治疗
     对慢性乙肝的患者,关键是抗病毒治疗,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。如果不进行抗病毒治疗,将有15 %～25 %的患者最终将进展为肝硬化和HCC。通过长期抗病毒治疗,可使HBV DNA 下降、HBeAg 转换、ALT 复常和组织学改善等;其中极少数患者还有可能获得HBsAg 血清转换和cccDNA 消失。因此,对于病情活动、HBV 复制活跃的慢性乙肝患者应该进行长期抗病毒治疗。慢性乙肝的治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV ,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。但根据亚太地区和我国的研究表明,目前慢性乙肝患者中,接受抗病毒治疗的比例仍较低,韩国为31 % ,中国台湾为18 % ,中国大陆为19 %。因此,必须对医务人员和慢性乙肝患者加强抗病毒治疗必要性的宣传,进一步提高慢性乙肝患者中抗病毒的治疗比例。

      目前用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物有拉米夫定、阿德福韦酯、普通干扰素和聚乙二醇化干扰素等,并已取得一定疗效。此外,一系列新的核苷(酸) 类似物正处于不同期的临床试验阶段,有的即将面世。随着新的抗病毒药物的陆续面世,并对其耐药机制的进一步了解,慢性乙肝的抗病毒治疗方案将不断改进,其疗效也将进一步提高。

参考文献（略）

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xueyuhu5094

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