治疗篇
如何判定治疗对象（1）
ALT水平虽然很重要但不足以判断哪些患者是治疗对象,原因是：
ALT不一定是反映肝组织有坏死炎症和纤维化的敏感指标
其他影响ALT的因素:BMI、性别、血脂和糖代谢异常，以及是否接受血液透析
ALT升高可发生于各种情况，如HBeAg消失前、一些药物治疗及其他病毒感染
多数亚洲患者ALT正常，但>1/3为慢乙肝
建议患者ALT水平应结合血清HBV DNA水平和年龄考虑
如何判定治疗对象（2）
HBV DNA的治疗阈值
目前和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平阈值还不清楚
HBV DNA<105copies/ml也有发展成肝硬化和肝细胞癌的危险
不可能确定一个HBV DNA阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢乙肝 敏感实时的PCR检测HBV DNA成为随访CHB最有用的检测手段 建议：
反复检测HBV DNA、ALT或行肝活检诊断CHB
用灵敏的实时PCR法，准确评估基线及治疗中的HBV DNA水平，准确了解应答或与耐药有关的病毒学反弹 治疗目标
获批准的抗病毒乙肝治疗药物
1992～2005有五个药物在美国批准用于乙肝治疗 IFN α-2b
拉米夫定
阿德福韦
恩替卡韦
PEG-IFN α-2a
HBV基因型
有限的资料证明HBV亚型可能和临床终点有关
基因亚型尚未被证明与口服核苷(酸)类似物的应答相关
基因亚型显示出与干扰素的应答相关
A、B亚型对干扰素比C、D亚型有更好的应答
A亚型对PEG干扰素α-2b有较高的e抗原血清学转换率
A、B亚型对PEG干扰素α-2b有较高的e抗原消失率
亚洲CHB患者特点
多数是由围产期传播
HBeAg会存在较长时间，ALT趋于正常，血清HBV DNA可能较高
感染30～40年后才发生HBeAg的清除和血清学转换
感染60～70年后易发展为肝硬化和肝癌，且常在HBeAg血清学转换后发生
对亚洲患者干扰素很难清除HBV
最近的随访研究表明，这些患者用干扰素治疗后，即使HBeAg血清学转换，仍有91%患者血清中用PCR可测到HBV DNA，其肝硬化和肝癌的发病率仍较高 HBeAg阳性慢性乙肝治疗
HBeAg阳性慢乙肝治疗期限及治疗监测
治疗监测频率
阿德福韦、恩替卡韦治疗：至少每6个月一次
拉米夫定：应更频繁监测以早期发现耐药
建议
HBeAg血清学转换，且HBV DNA降至PCR转阴后，再继续治疗6～12个月
如HBeAg血清学转换但HBV DNA仍可测到且较稳定，应再继续治疗6个月，如仍维持HBeAg血清学转换，可考虑停药(对非肝硬化患者)
如患者复发，可再治疗
如HBeAg阳性患者无HBeAg血清学转换，应长期治疗
HBeAg阴性慢性乙肝治疗
HBeAg阴性慢乙肝的治疗期限及治疗监测
治疗中患者应每6个月监测血清HBV DNA(PCR法)及 ALT 干扰素的治疗疗程还不清楚,但长期治疗(12个月)比短期治疗(4～6个月)在停药后能更好维持病毒学应答 如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗
肝硬化CHB患者的治疗
肝硬化患者的治疗期限及治疗监测
认为肝硬化患者应长期和终身治疗
选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性，HBsAg消失为止
治疗时每3个月进行1次监测
治疗前和治疗过程中监测肾功能，尤其是对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更为重要
进行免疫抑制剂或化疗的 乙肝患者治疗
HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时20%～50%患者HBV复制再活动，血清HBV DNA和ALT升高
对HBsAg携带者开始化疗或免疫抑制治疗时，应进行预防性抗HBV治疗，并在治疗停止后再维持抗HBV病毒治疗3个月
如治疗需6个月以上，建议用阿德福韦酯或恩替卡韦代替拉米夫定
妊娠乙肝患者治疗
拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品。(C类分级的定义：动物研究证明药物对胎儿有危害性，或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用）
孕妇是否开始或继续抗病毒治疗取决于其肝病的时期，并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊。在病情允许的情况下，应将抗病毒治疗推迟至生育以后 如果孕期使用抗病毒治疗不可避免，建议拉米夫定作为孕妇乙肝治疗的一线药物，但如要长期治疗，则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗 联合治疗 联合治疗的益处目前还不十分明确有待更多的研究 一些研究表明，拉米夫定/IFN联合治疗有相加效果，但需要大量设计良好的研究证实 最近对PEG IFNα-2a临床试验表明，对HBeAg阳性和阴性患者，用PEG IFNα-2a和拉米夫定联合治疗与单独PEG IFNα-2a治疗1年后比较，无额外疗效 但同样的研究表明，阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗并不比单一拉米夫定疗效好。联合治疗对预防耐药可能更有效，但需要有大量设计良好的研究证实 耐药篇
抗病毒耐药的定义
治疗引起的变异
YMDD 变异：拉米夫定和恩曲他滨引起病毒多聚酶活性位点的改变，导致对某些抗病毒药物的耐药 对阿德福韦耐药：在逆转录酶的基因编码区的B和D区有2个主要突变A181V/T和/或 N236T 恩替卡韦在核苷初治患者没有耐药证据，但基因耐药在拉米夫定耐药突变的患者(I169, T184, S202, M250)中被证实 乙肝病毒耐药基因变异累计发生率
抗病毒耐药预防
使用强效且有高耐药基因屏障的药物
如早期应答不理想则换药
避免单药序贯治疗
可能时用联合治疗
抗病毒药物交叉耐药情况（体外）
交叉耐药分析
在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性
对治疗结果的影响尚不明确
耐药监测
用两种检测HBV DNA法证明患者血清HBV DNA水平较治疗时最低水平升高1log，可确定为临床耐药
拉米夫定治疗应每3～6个月监测
阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测
对进展性肝病患者，应更经常监测(即每3个月)
总结篇
治疗
HBeAg阳性患者
治疗标准:
HBV DNA >105 copies/mL
ALT升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗
治疗终点：
PCR法HBV DNA阴转
HBeAg血清学转换同时HBV DNA PCR检测阴转，再治疗
6～12个月方可停药
HBeAg阴性患者
治疗标准:
HBV DNA >104 copies/mL
ALT升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗
治疗终点:长期治疗无限期
拉米夫定不再推荐做一线治疗药物(除外失代偿肝硬化)
核心变化
治疗更积极，DNA起点倾向偏低
ALT正常值上限建议降低：
男性30IU/L
女性19IU/L
ALT较正常升高开始治疗而非2倍ULN
ALT正常的患者肝活检有病变也考虑治疗
拉米夫定不再推荐做为一线治疗药物（除外失代偿肝硬化）
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发表于 2007-4-25 15:03
