替比夫定与阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎随机、对照研究结果显示:

HBVERDOCTOR

 背景

     大量的证据支持HBV复制的抑制程度与慢性乙型肝炎临床疗效相关。最近的研究表明,慢性乙型肝炎的抗病毒疗效和耐药的出现与治疗最初24周达到的病毒抑制程度密切相关。2006年10月25日美国FDA 批准了新型左旋核苷类药物替比夫定用于治疗慢性乙型肝炎。替比夫定在Ⅲ期临床试验中显示了比拉米夫定(LVD)更强的抗病毒作用,同时临床前毒理学研究证实了其良好的安全性 。阿德福韦酯是一种具有抑制HBV活性的核苷酸类似物, 有研究显示其抗病毒疗效优于安慰剂。一项Ⅲb期随机、开放的国际临床试验(018研究)比较了替比夫定与阿德福韦酯治疗成人HBeAg(+)慢性乙型肝炎的疗效。2006年在美国肝病研究学会(AASLD)年会上研究人员公布了该研究52周时的结果。

    

    材料与方法

     入选标准 研究对象为HBeAg(+)、肝功能代偿期、未经核苷类似物治疗的成人慢性乙型肝炎患者。筛选时COBAS HBV扩增检测仪测定患者的血清HBV DNA>10⁶ copies/ml,血清ALT范围为1.3~10 倍正常上 限(ULN)。

     研究设计 患者按2:1比例被第一次随机分为两组,分别接受阿德福韦酯10 mg/d和替比夫定600 mg/d治疗24周;24周时进行第二次随机(1:1)分组,阿德福韦酯组患者继续接受阿德福韦酯治疗或转为替比夫定治疗。阿德福韦酯与替比夫定治疗24周时进行初步对比分析,52周时对三组(A:替比夫定600 mg/d治疗52周,B:阿德福韦酯10 mg/d治疗52周,C:阿德福韦酯10 mg/d治疗24周后转换为替比夫定600 mg/d治疗28周)进行最终的分析。

     评估指标 主要疗效终点为自基线起到治疗24周时血清HBV DNA的下降值,次要疗效终点为24周和52周时HBV DNA采用PCR法检测不到 (<300 copies/ml)的患者比例、ALT复常率和HBeAg转阴率。此外,还包括对治疗失败、耐药及安全性的分析。

     病毒学反弹和耐药 反弹定义为在治疗过程中血清HBV DNA下降到<10⁵ copies/ml后在连续2次随访时再次出现HBV DNA≥10⁵ copies/ml。对于血清HBV DNA未下降到<10⁵ copies/ml但与基线相比HBV DNA的下降值≥2 log copies/ml的患者,连续2次随访时出现HBV DNA下降值<1 log copies/ml也定义为病毒学反弹。耐药是指从定义为病毒学反弹患者的血清中检测到耐药相关的HBV聚合酶基因突变。

     统计学分析 所有至少接受过1次研究药物治疗以及基线后至少接受过1次随访的入选患者被纳入意向性治疗(ITT)人群。在所有患者完成52周治疗后对ITT人群进行主要的数据分析。

    

    研究结果

     该研究共纳入135例成人HBeAg(+)代偿性慢性乙型肝炎患者,其中替比夫定组45例,阿德福韦酯组(B+C组)90例,24周继续应用阿德福韦酯者44例(B组),改用替比夫定者46例(C组)。各组间患者的基线特征匹配良好,研究入选的多数患者为亚洲人,并且具有高血清HBV DNA水平及ALT水平中度升高的特征。

     24周疗效

     替比夫定与阿德福韦酯相比具有更显著的HBV DNA抑制作用。替比夫定组HBV DNA的降低幅度在第2周时就开始大于阿德福韦酯组,并且一直持续到24周(图1,表1)。与基线相比,24周时替比夫定组患者的HBV DNA下降值为-6.3 log copies/ml,而阿德福韦酯组仅为-4.9 log copies/ml(P <0.001),同时更多替比夫定组患者达到血清HBV DNA PCR法检测不到水平(38%对12%,P <0.001)。24周时HBV DNA>10⁴ copies/ml的患者比例在替比夫定组更低(31%对61%<0.01)。两组HBeAg转阴率和ALT复常率相似。

     52周最终评估结果

     最初应用阿德福韦酯治疗的患者,24周后转成替比夫定治疗后,血清HBV DNA水平迅速下降,在替比夫定治疗8周内(第32周)达到了与基线时开始应用替比夫定治疗组患者几乎相同的水平(图1)。替比夫定组(A组)和在24周时转换成替比夫定组(C组)显示了比阿德福韦酯组(B组)更显著的HBV DNA 下降幅度(表2)。52周时的病毒载量和治疗失败率的差异均达到了统计学意义(P<0.05)。52周时患者病毒载量的分布与24周时的结果相似(图2),52周时一直应用阿德福韦酯患者HBV DNA> 10⁵ copies/ml的比例显著高于其他两组。替比夫定组HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率高于持续应用阿德福韦酯组,但无显著差异。3组的ALT复常率相似。24周时, 阿德福韦酯组有61%的患者HBV DNA>10⁴copies/ml ,这些患者在24周换成替比夫定治疗后(24~52周)HBV DNA水平平均下降了2.29 log copies/ml ,而继续应用阿德福韦酯组患者仅下降了0.82 log copies/ml(图1) 。

     其他结果

     24周时的病毒载量与52周疗效相关

     既往的研究表明,24周时血清HBV DNA水平越低的患者52周时的疗效越好。研究者将所有治疗组的数据进行联合分析,结果显示,24周达HBV DNA PCR检测不到的患者52周时具有最高的HBeAg血清转换率(50%)、PCR检测不到率(96%)和ALT复常率(96%) 。而24周时血清HBV DNA > 10⁴ copies/ml的患者52周的HBeAg血清转换率、PCR检测不到率及ALT复常率低(图3)。52周时发生病毒学反弹的3例患者(阿德福韦酯组1例, 替比夫定组2例)24周时的血清HBV DNA均>10⁴ copies/ml。

     安全性与耐受性结果

     替比夫定与阿德福韦酯组患者均显示了良好的耐受性。3组的临床不良事件(AE)发生率及严重程度相似。

    

    结论

     24周的研究结果显示,替比夫定较阿德福韦酯具有更显著的抗病毒疗效。替比夫定组血清HBV DNA的降低幅度在第2周时即大于阿德福韦酯组,24周时替比夫定组患者HBV DNA达PCR检测不到的比例更高,而阿德福韦酯组患者HBV DNA > 10⁴ copies/ml的患者比例更高。52周的结果显示,持续应用替比夫定治疗及24周时从阿德福韦酯换成替比夫定均比持续应用阿德福韦酯具有更好的抗病毒疗效。52周时替比夫定组患者的病毒载量显著降低,HBV DNA> 10⁵copies/ml者更少。

     24周时从阿德福韦酯转换为替比夫定组的患者具有迅速和显著的“换药效应”,与持续应用阿德福韦酯治疗的患者相比,换药8周后HBV DNA约下降1 log copies/ml。24周时阿德福韦酯组HBV DNA>10⁴ copies/ml的患者,换成替比夫定后HBV DNA的抑制程度加强,说明患者换成替比夫定后可获益。

     两组的病毒学反弹率均低。无论在阿德福韦酯组还是替比夫定组,52周的疗效结果与24周的病毒载量相关。两组均具有良好的耐受性。

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