胰岛素样生长因子-Ⅰ与肝硬化

药罐

国外医学内科学分册2000年2月第27卷第2期



胰岛素样生长因子-Ⅰ与肝硬化



郑雪玲1，赵英恒1（综述）　 李瑜元2（审校）



（1.广州医学院第二附属医院消化内科，广东  广州510260；

2.广州市第一人民医院消化内科，广东  广州510180）



    摘　要　胰岛素生长因子-Ⅰ是由70个氨基酸组成的单链多肽，具有丰富的生物学功能，在细胞的生长、分化及代谢的调节中起着重要作用。临床研究和动物实验发现IGF-I与肝硬化患者或肝硬化鼠的肝功能、营养状况和预后等都有关。具有一定的临床应用前景。



    关键词：胰岛素样生长因子-I　肝硬化



    胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like growth factor-Ⅰ,ICF-Ⅰ）属胰岛素样生长因子家族（insulin-like growth factors,IGFs）成员，因后者与胰岛素具有结构同源性，且在许多组织中具有类似于胰岛素的作用而得名。近年有关IGFs的研究报道很多，本文就IGF-I与肝硬化关系的研究进展作一综述。



1 IGF-I简介



    IGF-I是由70个氨基酸残基组成的单链多肽，主要在肝脏合成。它在细胞的生长、分化及代谢的调节中有着重要的作用，并参与神经再生，骨的生长、修复及改建，骨质疏松的发生和发展，烧伤组织的修复，免疫系统的功能，糖尿病、肾病、心脏病以及肿瘤的发生和发展过程。



    IGF-I的功能通过与IGF-I受体（IGF-IR）结合来完成，其生物学活性受IGF-IR和胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding proteins,IGFBPs）调节。IGFBPs有6种形式，在血清中，95%以上的IGF-I与IGFBP-3结合，其余的主要与IGFBP-1、2、4结合[1]。



2 IGF-I与肝硬化



2.1 IGF-I与肝功能



    肝硬化患者血循环或血清中的IGF-I较正常明显减少，随着肝硬化程度的逐步加深，IGF-I和IGFBP-3也持续下降，其下降程度与肝功能损害程度（Ghild-Pugh评分）明显相关[2]，有人[3]认为IGF-I可作为反映有功能的肝细胞活性的间接指标。



    Cortazar等[4]在动物模型验证IGF-I对肝脏的保护作用，在四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型，一组用IGF-I治疗（治疗组），另一组用生理盐水，结果发现生理盐水组大鼠的血清白蛋白和总蛋白水平较正常对照组下降，治疗组无此改变。病理检查发现治疗组的肝纤维化程度较生理盐水组轻。IGF-I能改善肝功能，减轻肝脏氧化损伤和减少代偿期或晚期肝硬化鼠纤维化程度的作用机制可能是通过改善肝细胞线粒体的功能而完成。



2.2 IGF-I与肝硬化患者的营养状况



    肝硬化患者常合并营养不良，而IGF-I有促生长作用，在肝硬化患者中其水平常有改变，两者的关系如何？意见不尽相同。多数认为IGF-I对肝硬化患者有营养作用。Assy等[5]发现，肝硬化患者用基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）0.06mg/kg治疗两天后，其血液中IGF-I水平较对照组明显升高，淋巴细胞计数、体重指数、前臂肌周长和肌肉体积等营养状况指标也相应改善，认为rhGH刺激后IGF-I血清浓度的改变可影响肝硬化患者的营养状况，两者有明显相关性。Hassan等[6]发现患血吸虫性肝硬化的儿童身高指数较正常低2个标准差，血中的IGF-I也明显较低，认为IGF-I与患儿的发育迟缓有关。动物实验[7]发现，肝硬化鼠早期就可以并发营养不良，仅使用低剂量的IGF-I（0.2mg/kg,每天1次，共5天）就可以改变其营养状况。



    IGF-I使肝硬化患者营养状况改善可能存在以下两种机制：①改善机体的糖代谢：因为动物实验发现肝硬化鼠有明显的胰岛素抵抗，表现为葡萄糖转化率较正常减少43%（P=0.03），肌糖原的合成减少75%（P＜0.0001）和对葡萄糖再生的抑制，使用IGF-I治疗后，上述异常基本被纠正，认为IGF-I可以影响肝硬化鼠的糖代谢[8]。②影响机体小肠的结构和功能：Cortazar等[9]发现肝硬化鼠的小肠的粘膜结构和吸收功能。IGF-I能够防止败血症鼠的小肠萎缩，并能保持小肠结构的完整，改善肠代谢，维持肠的屏障功能[11]。



    另一些学者持相反意见，Caregaro等[12]发现肝硬化患者血清中的IGF-I浓度在合并或不合并能量代谢障碍时并无差别，与肌周长及三头肌皮褶厚度也相关。Kondrup等[13]发现肝硬化患者需要摄取高于正常量的蛋白质才能取得氮平衡，给予患者蛋白质和能量高于正常两倍的饮食时发现，随着蛋白质合成的增加，血清的总氨基酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和脯氨酸等都有明显升高，而胰岛素、生长激素、IGF-I和IGFBP-3则没有改变。Santolaria[14]研究酒精性肝硬化患者，也发现IGF-I与营养不良不相关。



2.3 IGF-I与肝硬化患者的预后



    研究发现血清IGF-I水平可作为肝硬化患者的预后指标之一。Assy等[15]选择8例代偿期和7例失代偿期的肝硬化患者作临床研究，予以0.14U/kg量的rhGH皮下注射，分别于注射前和注射后24小时测定血清IGF-I及IGFBP3的含量，然后追踪观察3年，发现GH刺激后IGF-I浓度＜10nmol/L者预后不良，1年后存活率只有15%，IGF-I浓度＞10nmol/L者1年和2年后存活率均为100%。Caregaro等[12]的研究也认为IGF-I可作为肝硬化患者预后的一个良好指标。



2.4 IGF-I与生长激素（growth hormone,GH）



    人体内存在着GH/IGF-I轴，血清中IGF-I的浓度受GH的调节，而IGF-I对GH基因也有重要的信号作用，能抑制垂体分泌GH，野生型（wild-type）IGF-IR的过度表达可加强IGF-I对GH的抑制。



    肝硬化患者血清中GH水平升高，IGF-I和IGFBP-3降低，IGF-I对GH反应下降，这些变化可被归纳为获得性GH抵抗。患者的病情越重，则获得性GH抵抗越重。Donaghy等[17]对20例经组织学检查确诊的肝硬化病人进行了一项随机双盲安慰剂对照研究。治疗组10例，接受rhGH0.25IU/kg，疗程7天，对照组10例，接受安慰剂注射。用放射免疫法检测两组病人的GH、IGF-I及IGHBP-3水平，用Kjeldahl法测定24小时尿氮。结果发现治疗组IGF-I水平明显升高[（69.2±7.0）ng/mL对（170.6±48.8)ng/mL,P＜0.05],IGFBP-3水平升高[（1.65±0.3）mg/L对（2.94±0.6)mg/L,P＜0.005],累积氮平衡升高（2.87g对24.16g,P＜0.05），IGF-I对GH的反应性提高，表现为IGH-I及IGFBP-3水平升高，氮平衡改善，故认为rhGH能克服肝硬化患者的GH抵抗现象，有利于病人的预后改善。但也有学者[18]给肝硬化患者应用rhGH 4 IU，每天2次皮下注射，共6周，对照组按常规治疗。发现治疗组血清中IGF-I水平明显升高（与对照组比，3周后P＜0.01，6周后P＜0.02），对照组无明显变化，但IGFBP-3在治疗组及对照组均升高，其导致的效应还有待进一步研究。



3 展望



    目前已有将IGF-I用于临床治疗糖尿病及肾脏病患者的报道，但研究仍是初步的，且发现IGF-I用于临床治疗具有潜在的危险性[19]，如IGF-I能刺激细胞生长，但不能区分正常细胞和肿瘤细胞。此外，还具有许多副作用，如引致呼吸困难、心动过速、直立性低血压、注射部位灼痛等，常使病人难以接受而终止治疗。至于IGF-I用于肝硬化的治疗，目前仅见于少数的动物实验报告。进一步明了IGF-I及IGFBP-3与肝硬化的关系，特别是IGF-I与肝硬化患者营养不良和纤维化程度的关系，必将为临床更有效地治疗肝硬化提供一条新的途径。



作者简介：郑雪玲（1970-），女，广东中山人，硕士研究生



          赵英恒（1945-），男，广东新会人，广州医学院第二附属医院消化内科主任，主任医师，硕士副导师



          李瑜元（1944-），男，广东梅县人，广州市第一人民医院副院长，主任医师，硕士导师



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