核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的药物选择 第二军医大学长海医院感染科 万谟彬 近年来慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展迅速，尤其是核苷(酸)类似物的研究开发和临床应用使治疗慢性乙型肝炎进入一个新时代。相信这些进展还会持续相当一段时间，新的药物仍会不断涌现。当前，临床面临的新课题之一就是如何在诸多核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎中选择更适合的药物。 一、核苷（酸）类似物的分类、病毒抑制活性及耐药基因突变 目前已批准临床应用或正在进行临床试验的核苷(酸)类似物约有十余种，其中已经批准的药物包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦，正在进行川期临床试验的有恩曲赛他平(emtricitabine，已经批准治疗HIV／AIDS)、替比夫定(telbivudine)、克拉夫定(clevudine)、特诺福韦(tenofovir，已经批准治疗 HIV／AIDS)，正在进行ft期临床试验的有elvucitabine、valtorcitabine、amdoxovir、racivir、LB80380、alamifovir、pradefovir，还有一些正在进行I期临床试验或临床前实验的药物。这些药物大致可分为二类，即核苷类似物和核苷酸类似物，前者包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲赛他平、替比夫定、克拉夫定等，后者包括阿德福韦酯、特诺福韦等。也可根据化学结构不同将这些药物归为三类：①左旋核苷类，拉米夫定是原型，还包括其衍生物恩曲赛他平、替比夫定、克拉夫定等，都是属于胞嘧啶核苷类似物；②无环磷酸盐类，阿德福韦是原型，还包括其衍生物特诺福韦、pradefovir等；③环戊烷类，恩替卡韦是原型，属于鸟嘌呤核苷类，还包括其衍生物carbovir和abacavir，abacavir是carbovir的前体药物，已经批准临床治疗HIV／AlDS。 核苷(酸)类似物作用于HBV的聚合酶区。药物进入体内后代谢成为三(二)磷酸盐形式后，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。由于这些药物结构上的相似和差异导致其对病毒复制能力的相似和不同，以及病毒耐药基因突变位点的相似和不同。结构相似的药物可能存在相同或相近的耐药基因突变位点、存在一定程度的交叉耐药，结构不同的药物可能无交叉耐药或耐药基因突变位点相差较远。 体外实验证实，以上药物在一定浓度下都能明显抑制HBV复制，但在治疗剂量下对慢性乙型肝炎患者血清HBV的抑制并不相同。目前已经完成的临床试验结果提示，所有药物治疗48周时，患者血清HBVDNA水平明显下降，下降幅度可达103—107。按这些药物的抗病毒活性强弱排列，依次为恩替卡韦、替比夫定、特诺福韦、拉米夫定、克拉夫定(治疗24周)、阿德福韦酯、valtorcitabine(治疗4周)、恩曲赛他平、pradefovir(治疗4周)。当然这些研究有待于进一步的前瞻性头对头研究才会得到更为确切的比较数据。目前数项有关核苷类似物的直接对照研究也已经在进行中。 核苷(酸)类{以物特异性与HBV聚合酶的某一部位结合，影响病毒复制。但也可能出现由于HBV聚合酶区基因突变，导致某些特定部位的氨基酸被置换，使之与药物的结合力下降，出现药物敏感性降低和耐药。HBV的聚合酶蛋白含845个氨基酸，从结构和功能上又可分为以下4个区：终末端蛋白区(the terminalprotein)、可变间隔区(thevariab，espacerdomain)、逆转录酶区(the polymerase／reversetranscriptase)、核糖核酸酶区(the RNase)，其中逆转录酶区含有344个氨基酸(从终末端蛋白区起算，自349位至692位)。所有耐药基因突变位点都位于逆转录酶区，目前已经统一耐药基因突变位点的定位命名，即从逆转录酶区的起始的第1个氨基酸起，分别为rt1－rt344。其中又再分为A、B、C、D、E、F、G等亚区。目前已知常见的耐药突变位点主要见于逆转录酶区的A、B、C、D区。一般来说，核苷类似物具有相近的耐药基因突变位点，如拉米夫定的耐药基因突变位点主要是M204V／I和或L180M，恩替卡韦的耐药突变位点主要是S202I和或184G，替比夫定的耐药突变位点是M204I。可以看出，他们之间存在相同或相近的耐药突变位点，可能存在交叉耐药。核苷酸类似物，如阿德福韦酯的耐药突变位点主要是N236T和／或181T／V，则与核苷类似物无明显交叉耐药。 体外实验证实，发生基因突变的病毒对药物的敏感性下降。例如，M204V、M204I、M204V／I联合180M的HBV突变株对拉米夫定的体外敏感实验中的EC50分别提高153、550、3010倍；N236T的HBV突变株对阿德福韦酯的敏感性下降6－14倍。恩替卡韦对不同HBV病毒株的体外药物敏感证实，野生株和大多数单纯恩替卡韦相关突变株(I169、T184、S202)的敏感性相似，但M250V突变株的敏感性下降8.7倍。拉米夫定耐药突变株(L180+M204)的敏感性下降7，6倍，而拉米夫定耐药突变联合恩替卡韦相关突变的病毒株对恩替卡韦的敏感性明显下降，可达11-761倍以上。因此，试图通过提高药物剂量来恢复对HBV突变株的敏感性是不可行的。体外表型实验还提示，发生基因突变病毒对核苷(酸)类似物的敏感性都有一定程度下降，但是某种药物相关的突变株对另一种药物可能仍然保持一定的敏感性。体外交叉耐药研究结果提示，拉米夫定耐药病毒株(M204V+L180M)对恩替卡韦、恩曲赛他平、替比夫定、克拉夫定的敏感性下降，但仍然保持对阿德福韦和特诺福韦的敏感性；阿德福韦耐药株(N236T)对克拉夫定和特诺福韦的敏感性下降，但仍然保持对拉米夫定、恩曲赛他平、恩替卡韦、替比夫定的敏感性；但阿德福韦耐药株(A181V)对拉米夫定、恩替卡韦的敏感性下降，但仍然保持对特诺福韦的敏感性。这是研究结果都是临床上对耐药患者改变药物治疗的理论和实验根据。 耐药的前提是基因突变，与耐药相关的基因突变称为基因型耐药(genotypic resistance)。基因突变病毒株体外敏感性下降，称为表型耐药(phenotypic resistance)。药物治疗过程中病毒载量下降后又再次上升，并达到1.0log以上，称为病毒学反跳(viruologic rebound)。出现基因型耐药患者伴随病毒学反跳，称为临床耐药(clincal reslstance)。临床耐药患者也可伴随ALT升高等肝功能损害表现。一般来说，不同类型的耐药发生的时间先后顺序是不同的，常常是基因型耐药在前、一段时间后再出现临床耐药。临床耐药者是病毒学反跳在前、肝功能损害在后，而且其间隔时间因不同患者时间长短不一。这种时间上的先后顺序及不同间隔对于决定耐药患者下一步治疗的药物选择和治疗时机有重要的参考作用。
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发表于 2007-1-14 15:18
