病毒性肝炎和肝细胞癌的病理诊断——进展与问题

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中华病理学杂志2000年第29卷第4期



病毒性肝炎和肝细胞癌的病理诊断——进展与问题



周晓军　张泰和



　　关键词：病毒性肝炎；肝癌；病理诊断

　　病毒性肝炎及肝癌一直是危害人类健康的最主要肝脏疾病，多年来人们应用各种研究技术对这二类疾病进行了大量的研究，已取得了可喜的成果。尤其是近10年来，由于其病因学，发病学等方面令人嘱目的进展，更进一步使得病理学家对这二类疾病的形态学表现及病理诊断有了许多新的认识。



　　一、病理性肝炎的病理诊断



　　虽然很多病毒都可引起肝脏的炎性病变（如Epstein-Barr病毒，巨细胞病毒等），但病毒性肝炎是指由所谓的嗜肝病毒引起的肝炎。目前已证实与肝脏疾病有关的嗜肝病毒包括甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎。在我国前3种病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎发病率较高。1995年美国2个研究小组还相继发现了庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)。现已证实HGV在人群中有较高的感染率，主要通过血液传播。但目前对HGV能否引起肝脏病变尚无明确的结论。国外有学者认为肝脏可能不是HGV复制的主要场所， HGV 与HBV或HCV的重叠感染并不加重肝脏病变［1］。国内有学者认为HGV可在肝脏引起较轻的肝细胞损伤［2］。1997年日本学者又在输血后不明原因肝炎病人中发现了一种DNA病毒，即TT病毒(transfusion-transmitted Virus, TTV)，有可能也是一种新的输血后非甲－戊型肝炎的致病原, 但目前有关TTV引起的肝脏病变的报道尚少见［3］。

　　病毒性肝炎的分类在国内外已比较统一［4］。按病程可分为急性和慢性肝炎， 按组织病理学又可将急性肝炎分为急性轻型肝炎伴桥接坏死的急性肝炎和伴大块性肝坏死的急性肝炎（急性重型肝炎）。其中伴桥接坏死或较重的碎屑样坏死的急性肝炎预后较好，若仅有融合性坏死而无慢性病变，病变恢复较快，仅少数病例转为慢性。急性肝炎诊断时要注意与那些呈急性发作的慢性肝炎病例相区别。成人中不少无症状病毒携带者尽管不表现明显临床特征，但病理检查揭示可存在程度不等的肝脏病变。这些病人首次发病时临床往往诊断为急性肝炎，但病理组织学观察可发现肝组织中存在着诸如纤维桥形成，明显的汇管区炎，肝细胞脂肪变，毛玻璃样肝细胞，肝细胞异型增生等慢性病变。若在这些慢性病变背景中出现新鲜的桥接坏死或其他急性坏死性炎症时，则应诊断为慢性肝炎急性发作。

　　慢性肝炎的病理诊断是近几年国内外肝病学家关注的热点之一。由于以往慢性肝炎的病理分类存在着明显的缺陷，近年来人们对此提出了新的修改意见［5-11］。在新的分类中，首先强调应尽可能按照病因分类。目前已知除了常见的乙型、丙型病毒性肝炎以外，还有许多其他类型的肝脏疾病也可引起慢性肝炎，如自身免疫性肝炎，药物性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎及某些代谢性疾病（Wilson病，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症等）。 而不同病因所致慢性肝炎其预后及临床治疗都大不相同，因此，按病因来分类慢性肝炎显得十分重要。病因诊断一般要根据临床资料，尤其是病毒性肝炎的病因诊断，更要依赖于病毒血清学检测的结果。但临床上常常有一些影像学、血清学检查都难以鉴别的慢性肝炎，或怀疑为多种病因的病例，肝组织的病理检查可能会提供重要的病因学诊断信息。多年来根据大量病例的病理学观察，人们已发现不同病因的病毒性肝炎及其他非病毒性的慢性肝炎在病理形态上存在着一些差别［5，10，12］，这些形态学特点有助于慢性肝炎的病因诊断。近年来免疫组织化学， 原位杂交及原位PCR的应用将有可能为病毒性肝炎的病因诊断提供更可靠的依据。

　　其次，国内外专家都建议在慢性肝炎病理分类中废除慢迁肝(CPH)、慢活肝(CAH)的划分，而采用分级(grade)和分期(stage)，即根据肝脏小叶内及汇管区炎症进行炎症活动度的分级，根据肝组织内纤维化程度进行分期。显然这种分级、分期能更准确可靠地表示肝脏的病理状态，被公认为是判断肝实质损害程度，评价预后及疗效的“金标准”。但对于分级，分期的标准，目前国际上尚未统一。Knodell等根据重复肝穿刺病理观察结果，提出HAI记分系统， 曾被广泛应用于各类慢性病毒性肝炎的预后及疗效的评估［9］。但这一系统将纤维化程度合并记入炎症活动度， 而且记分系统过于复杂，因此不宜应用于常规病理诊断。后来有些学者相继提出了一些新的分级、分期系统，都将炎症活动度与纤维化分别记分，并不同程度地简化了Knodell的记分系统，有利于慢性肝炎的病理诊断［7-10］。我国王泰龄等［11］通过大宗病例的对比分析后指出Scheuer 的分类对慢性肝炎病变的评价较为客观。从实用性出发，也为了慢性肝炎的病理诊断能有更强的重复性，我们建议今后的慢性肝炎的病理分类应尽量简化。参照近年国外提出的方案，可将炎症活动度分为轻、中、重三组，将纤维化程度分为0～4期（4期为肝硬化）［4-6，11］。小叶内轻度炎症， 汇管区无或轻度碎屑坏死，可判为轻度；若小叶内炎症较重，出现桥接坏死，或有十分显著的碎屑坏死应诊断为中度；桥接坏死范围广泛，出现多小叶坏死，小叶结构失常可诊断为重度。汇管区扩大，有纤维组织增生为纤维化1期（S1）；汇管区纤维组织显著增生， 并向小叶内延伸，但小叶结构尚正常为纤维化2期；当出现不完全性纤维间隔， 小叶结构失常为纤维化3期。因此，今后慢性肝炎的病理诊断报告应包括分级、分期及可能的病因，如：慢性丙型肝炎，轻度(G2)，汇管区中度纤维化(S2)；慢性自身免疫性肝炎，中度(G3)， 汇管区轻度纤维化(S1)；慢性肝炎，原因待定，轻度(G1)；汇管区中度纤维化(S2)。当然，在慢性肝炎的研究工作中，在判断疗效、评价药物反应时，仍可选用更敏感的改良的Knodell的HAI记分系统（纤维化与炎症活动度分开），可能更有利于进行统计分析。



　　二、肝细胞癌的病理诊断



　　肝细胞癌是肝脏最主要的原发性恶性肿瘤，约占肝癌的80%以上。 目前肝细胞癌的早期发现和诊断对提高肝癌的防治水平仍然十分重要。近年来随着影像学技术的进步，细针活检的积极开展，使人们对早期肝癌的病理诊断及其后的发展过程有了更深入的认识［13］。早期肝癌（小肝细胞癌）直径均小于2 cm(常常在1.0～1.5 cm)，常为界限不十分清楚的隐结节，肉眼有时难以与周围的肝组织区别。组织学观察揭示这些小肝细胞癌多由分化良好、形态均匀的癌细胞组成，细胞及结构的异型性很小，结节中还可查见残余的汇管区及纤维间隔。癌组织与其周围的非肿瘤组织界限不清，无包膜形成，可浸润汇管区。初期的肝细胞癌常常由2～3排的细胞组成， 在后来的增生过程中逐渐由多排细胞组成肝板，细胞索走向紊乱，有时肝窦消失，呈实性团块。癌细胞体积常常变小，核质比值增高，因此癌细胞的密度往往明显增加。癌细胞可形成假腺样，早期管腔较小，极少含有胆汁。小肝细胞癌中常见脂肪变，尤其在直径1.5 cm左右的癌结节中最为常见，随着肿瘤的生长逐渐消失；直径3 cm以上的肿瘤不常见到［13］。其原因尚不清楚。早期肝癌在生长增殖的过程中可逐渐地去分化，最终（直径>3 cm以上）可完全被中等或差分化的肝细胞癌取代，此时的增殖速度及侵袭性都将增加。

　　由于早期肝细胞癌分化较好，临床症状不明显，甲胎蛋白（AFP）不升高， 因此病理诊断上常难以与肝硬化增生性肝细胞结节鉴别。肝硬化时的增生性结节可分为二类：即腺瘤性增生（低度间变性结节）及不典型性腺瘤样增生（高度间变性结节）。还有人将这些增生结节称为大再生性结节(macroregenerative nodule, MRN)［13，14］。腺瘤性增生指直径1.0 cm左右的结节性病变，细胞密度增加，无明显的结构异常， 但梁索状结构比周围的再生结节更明显，结节中有较多的汇管区。不典型性腺瘤样增生可视为交界性病变，体积比腺瘤性增生略大一些，直径平均在1.0～1.5 cm，细胞密度常常是周围再生结节的2～3倍，部分肝板排列不规则，可有不同程度的脂肪变。目前在实际工作中不典型性腺瘤样增生与小肝细胞癌很难区别，由于缺乏更客观的标准，所以不同的单位对同一病变的认定也有所差异。流式细胞仪及细胞内DNA定量分析在部分病例的鉴别诊断上可起到一定的辅助作用，DNA非整倍体多见于恶性病变中。细胞定量分析，尤其是多参数形态定量分析（核质比，细胞密度等）以及细胞增殖性抗原(ki-67,增殖细胞核抗原等)的免疫组织化学染色可能也具有一定的帮助。我们的研究证实CD34在良恶性病变的鉴别诊断中具有很重要的意义［15］。还有报道提示端粒酶活性的检测可能会给区别肝细胞不典型增生与早期肝细胞癌带来希望［16］。但目前上述方法在不少的腺瘤样增生及肝细胞癌中可有明显的重叠，表明腺瘤性增生，不典型性腺瘤性增生与早期肝细胞癌可能为一连续的谱系，前二者属肝细胞癌的癌前病变。

　　肝细胞癌常见于肝硬化肝脏，若发生于非肝硬化肝脏诊断时要排除肝腺瘤，血管平滑肌脂肪瘤，局灶结节性增生等病变。肝腺瘤在我国相对较少见，主要见于育龄妇女，国外资料证实明显与口服避孕药有关，而在我国不少病例则无服药史。常为单结节状，直径5～15 cm不等，最大可达20～30 cm。结节内无汇管区胆管。瘤内细胞大小较一致， 常大于正常肝细胞，无核分裂象，细胞板由2～3排细胞组成，网状纤维分布正常， 缺乏CD34阳性反应［15］。 肝脏血管平滑肌脂肪瘤是近几年人们才逐渐认识到的一种肿瘤［17］。肿瘤由血管、平滑肌、脂肪组织三种成分构成，混杂在一起。其中平滑肌细胞可呈梭形或上皮样细胞形态，常以上皮样细胞为主，可呈多边形，胞质丰富，嗜酸或透明，细胞核可出现显著的异型性，并见多核巨细胞。瘤细胞可成巢或成团分布，或形成梁索状，有血窦分隔，因而易误诊为肝细胞癌。但这些细胞HMB-45阳性，上皮性标记阴性，肌源性标记呈不同程度阳性。以往国内报道肝脏局灶结节性增生较少，但实际工作中并不太少见，在肝脏的良性病变中可能仅次于肝血管瘤［18］。典型的病例肉眼可见病变中央有星状瘢痕，纤维分隔呈放射状向四周分布。镜下结节由形态正常的肝细胞构成，缺乏肝小叶结构。纤维间隔中有增生的胆小管，并见较大的厚