某些肝病的生化机制

药罐

某些肝病的生化机制



一、乙醇在肝内的代谢及乙醇性肝损伤



乙醇对于人体来说是一种异物，在肠道内由于细菌发酵所产生的乙醇仅以微量存在，因而对机体影响不大。我们所讲的乙醇代谢主要是指通过饮酒而摄入体内的外源性乙醇在体内的代谢。乙醇在胃及小肠上部迅速被吸收（胃30％，小肠上部70％），被摄取的乙醇90％-98％在肝内被代谢，剩下的2％-10％随尿及呼出气而被排泄。人的乙醇代谢率从其在血中浓度的消失率来看为100-200mg（kg·h）。因而在健康成人为每小时10g左右，一日代谢量约为240g 。



乙醇的饮用量与肝硬化的发病率之间有密切关系，饮酒量越高的国家，其肝硬化死亡率也越高。例如饮酒量每人在10升/年以下的瑞典、英国、丹麦等国家，肝硬化的死亡率在10/10万以下；而饮酒量最高的法国人均饮酒量27升/年左右，其肝硬化死亡率则为30/10万以上。由于长期饮酒容易形成乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、肝硬化，甚至在孕妇还可造成胎儿性乙醇综合征，影响胎儿的发育成长。因此，了解乙醇在人体的正常代谢及乙醇对有机体的影响，在含酒精饮品日益泛滥的今天无疑具有重要的生理意义、临床意义和社会意义。



㈠乙醇在体内的代谢



乙醇在体内的代谢具有下述特征：①乙醇在作为药物（异物）的同时，每克能释放7Kcal（1cal＝4.2J）的热能；②被摄取的乙醇的大部分（90％-98％）被代谢，由肾和肺排泄的仅占一小部位；③乙醇的大部分在肝脏内被氧化；④乙醇及其代谢产物不能在体内储存；⑤并不存在调节乙醇氧化速度的特殊的反馈机制。



乙醇的代谢途径包括乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）催化的乙醇氧化体系（即ADH乙醇氧化体系）与微粒体乙醇氧化体系（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS），另外还有NADPH氧化酶-过氧化氢酶体系以及黄嘌呤氧化酶-过氧化氢酶体系（表10-14）。这些体系中以ADH乙醇氧化体系与微粒体乙醇氧化体系最为重要。



表10-14　肝脏中的乙醇代谢体系







⒈ADH乙醇氧化体系 被摄取至肝内的乙醇大部分被肝细胞液中的乙醇脱氢酶催化脱氢而生成乙醛，乙醛进一步在乙醛脱氢酶催化下脱氢而生成乙酸，后者又形成乙酰辅酶A而进入三羧酶循环，最后生成二氧化碳和水，并释放能量生成ATP。



乙醛脱氢酶可分为两型，Ⅰ型为NAD依赖性的低Km酶，全分布在线粒体内；Ⅱ型为高Km酶，分布在线粒体及微粒体中。乙醇氧化产生的乙醛大部分在线粒体内被NAD依赖性的低Km酶的代谢系统所氧化。



⒉微粒体乙醇氧化体系（MEOS） 乙醇的代谢与肝细胞微粒体的功能有很大关系，从形态学上观察到：长期饮酒的人及实验动物的肝细胞滑面内质网显著增加，表明乙醇也可能在微粒体被代谢。ADH乙醇氧化体系与微粒体乙醇氧化体系的组成和性质不同（表10-15）。



表10-15　乙醇脱氢酶（ADH）体系与微粒体乙醇氧化体系（MEOS）的比较



ADH体系

MEOS



细胞内的区域性分布

肝细胞胞液、线粒体内

肝细胞微粒体



最适pH

10.8

7.2-7.4



辅酶

NAD+

NADPH



米氏常数（Km）

2mmol/L

8.6mmol/L



吡唑的抑制程度

抑制99％

抑制3％



（4.4mM/kg体重）

   

投与乙醇后引起的活性变化

不变

增加



与乙醇氧化相伴的能量变化

与氧化磷酸化相偶连产生氢，释能

需NADPH和O2，耗能



在乙醇代谢中所占的比率

75％-80％

20％-25％





1970年Lieber与De Carli用大鼠及人肝微粒体对MEOS的特征进行探讨，发现MEOS的反应有以下特征：①最适pH是在生理范围（pH6.8-7.4）内；②对底物（乙醇）的Km为8.2mmol/L；③需要NADPH和O2作为辅助因子，如用其它吡啶核苷酸作为电子供体时则不能反应；④对CO气体较敏感；⑤对过氧化氢酶、ADH两种酶的抑制剂较有耐受性；⑥长期饮酒对MEOS系统可明显产生诱导。



㈡乙醇代谢对机体的影响



乙醇代谢亢进所并发的各种代谢异常可能是由于NADH/NAD+比值的上升，因此先加以叙述。



⒈NADH/NAD+比值的上升 乙醇在体内的代谢第一阶段是由乙醇生成乙醛，第二阶段是由乙醛氧化成乙酸。催化这两步反应的乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的辅酶都是NAD+。因此，在乙醇氧化的过程中NAD+被还原为NADH。通过乙醇代谢产生的过剩的NADH制成NADH/NAD+比值的上升或NAD+/NADH比值的降低。例如给予2.4g/kg体重乙醇处理时，在给乙醇两小时后，NAD+/NADH比值从4.1降至1.5。NADH/NAD+比值的上升（或NAD+/NADH比值的下降）使得肝脏中乳酸的利用降低。另一方面，丙酮酸被增多的NADH还原成乳酸，容易导致乳酸性酸中毒。又可由于酸中毒引起肾排泄尿酸的障碍，导致发生高尿酸血症。



⒉乙醛对机体的影响 在乙醇代谢对机体造成影响的因素中，不能忽视乙醇在肝内代谢的中间产物－乙醛的作用。乙醛的化学性质活泼，具有强烈的药理作用。动物实验表明：摄取乙醇四周的大鼠对乙醛的氧化率明显低于对照组，这可能是由于乙醇引起线粒体的功能障碍所致。长期饮酒所引起的肝线粒体的功能不全可能是因为乙醛的毒性所致。乙醛可引起线粒体的功能障碍，使线粒体的呼吸功能、脂肪酸氧化能力受到损伤。在慢性饮酒者可能形成一种恶性循环：持续饮酒可引起肝内产生较多的乙醇，高浓度的乙醛引起肝细胞线粒体的损伤，于是线粒体的乙醛代谢率降低，导致肝内乙醛浓度进一步上升，线粒体功能进一步低下。



乙醛除了对脑内胺代谢、线粒体呼吸功能、心肌蛋白质合成能力等有抑制作用外，还具有下述药理作用或毒性作用：①乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经样作用，这可能是引起乙醇性心肌病的一个原因；②乙醛可能是四乙秋兰姆化二硫（戒酒硫，disulfiram）引起的中毒作用的原因；③乙醛与儿茶酚胺缩合成了与吗啡生物碱的前身物质结构非常相似的四氢异喹啉，这一物质是酒瘾发病的原因；④乙醛使5-羟色胺代谢发生障碍，结果产生具有幻觉作用的四氢-β-咔啉，可引起酒后的种种精神障碍；⑤乙醛是乙醇引起的戒断症状发病的一个原因；⑥乙醛对肝和脑的辅酶A活性具有相同抑制作用；⑦乙醛是造成慢性饮酒者维生素B6缺乏症的重要成因；⑧乙醛能抑制脑内Na+、K+-ATP酶。L-抗坏血酸、L-半胱氨酸等可防止乙醛对ATP酶的抑制作用。



⒊乙醇对血糖、氨基酸代谢、水电解质平衡、维生素D代谢及药物代谢的影响 饮酒后血糖有降低倾向，健康人在较长时间（48-72小时）饥饿状态下给予乙醇能发生显著的低血糖。这可能是由于NADH的增高导致丙酮酸氧化性-脱羧、脂肪酸氧化、三羧酸循环等过程发生障碍，饥饿状态下摄取乙醇时糖异生过程亦发生障碍，加上摄取乙醇时进食不足，造成肝糖原储备降低，这皆是导致乙醇性低血糖的原因。



喂乙醇动物有负氮平衡倾向，乙醇性肝损伤时有蛋白质代谢障碍，慢性投予乙醇，动物血中γ-谷氨酰转肽酶活性增高。嗜酒者血清谷氨酸脱氢酶（线粒体酶）活性显著上升，表明乙醇性肝损伤时，肝小叶中心部肝细胞线粒体发生损伤，因为谷氨酸脱氢酶主要分布于肝小叶中心部位。



饮酒后利尿作用增强，伴脱水症状，引起口渴。乙醇利尿现象是垂体抗利尿激素分泌的抑制所致。血清中各种电解质因脱水而浓缩，饮酒后还引起血液pH降低、重碳酸盐减少，有酸中毒倾向，这主要是由于乙醇代谢时引起的乳酸、乙酸、酮体等增加所致。



乙醇性肝损伤（如乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、乙醇性肝硬化）时均可观察到血清中25-OH-维生素D的减低，其降低的原因主要是维生素摄取不足、乙醇作用于肠道引起的吸收障碍、肝中25-羟化作用的降低及分泌的降低等。



当给急性乙醇中毒患者镇静剂和安眠药时可见到敏感的反应，有时会产生意想不到的重度中毒症状。另一方面慢性饮酒者可对镇静剂呈抗药性，麻醉剂的效果亦较难出现。在肝内代谢、对肝有毒性的CCl4，如果给予慢性摄取乙醇的动物，则会显示更强的毒性。解热镇痛剂乙酰氨基酚在对照组不发生肝损坏的剂量，对慢性乙醇投入组则可导致肝细胞坏死。乙醇与药物同在微粒体中被代谢，当乙醇与药物同时进入人体时，即可能发生对于其共同氧化系统细胞色素P450的底物的竞争现象。另外大量乙醇可引起药物代谢酶活性的抑制，这样，乙醇与药物两者的代谢是相互抑制的。于是会引起用药时发生意外的严重的中毒症状。因此，大量应用镇静剂、安眠药时必须注意患者有否饮酒嗜好。



（三）乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征



本段着重叙述几种重要的乙醇性肝损伤：乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、乙醇性肝硬化以及妊娠时由于孕妇饮酒而造成胎儿异常的胎儿性乙醇综合征（fetal alcohol syndrome，FAS）。



⒈乙醇性脂肪肝 过量摄入乙醇往往会引起脂肪肝的变化。乙醇中毒者脂肪肝的发生率可达70％-80％。此种脂肪肝主要是肝内中性脂肪的增加造成的。中性脂肪的来源包括经口摄取的脂肪、外周组织中的脂肪和肝内所合成的脂肪。



乙醇性脂肪肝形成机制包括：①急性乙醇中毒时脂肪肝动员的增加，一次大量摄入乙醇，通过儿茶酚胺的作用引起储存脂肪的动员，同时伴有高脂血症的发生；②慢性摄取乙醇时乙醇代谢亢进，NADH/NAD+比值上升，使磷酸二羟丙酮向α-磷酸甘油的转化增加，有利于肝内甘油三酯的大量合成；③由于NADH的增加，NAD+的减少，导致三羧酸循环及脂肪酸的氧化被抑制，肝中脂肪酸的氧化降低；④大量摄取乙醇时脂蛋白的合成及分泌减少。



乙醇性脂肪肝是良性的可逆性的病态，它可因戒酒而消退，可以认为乙醇性脂肪肝是由乙醇代谢亢进引起的代谢紊乱造成的后果。



⒉乙醇性肝炎 乙醇性肝炎在病理组织学上以肝细胞坏死为主要变化，伴有透明小体形成。关于此种肝细胞坏死的机制可能如下述：①乙醇性肝损伤时的蛋白贮留和蛋白的分泌障碍：乙醇性肝损伤时不仅肝内脂肪量增加，且肝细胞液中有蛋白（白蛋白、运铁蛋白等）贮留；②线粒体与内质网的损伤：乙醇及乙醛均作用于线粒体，造成线粒体损伤，后者与肝细胞坏死有关，长期摄入乙醇后MEOS这一代谢体系由平时占总代谢量的1/4升至1/2，所以内质网内乙醛的产生增加，也造成内质网的损