美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南2007版AASLD指南抗乙肝病毒治疗新策略

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随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗经验的不断丰富以及许多新的、有效的抗病毒药物应用于临床,美国肝病研究学会(AASLD)慢性乙型肝炎临床实践指南(2004)(简称指南2004)中有关慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略亟待更新和完善。为此,2007年AASLD对慢性乙型肝炎临床实践指南(以下简称指南)再次进行了更新。有意思的是,慢性乙型肝炎临床实践指南(2007)(以下简称指南2007)增加了对预防部分的描述,并特别指出,HBV感染者可以参加各种体育运动、可以分享食品、共用炊具物品、亲吻别人,感染乙肝的儿童不应被排除在托幼机构及学校之外,也不应与其他儿童隔离。这与2005年中华医学会肝病学分会与感染病学分会发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中有关预防部分的描述有异曲同工之妙。

     慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略是指南2007的核心部分,许多内容得到了更新,因而更具灵活性和实用性。本文对指南2007与指南2004进行比对,供我国临床医师在充分结合我国实际情况的前提下进行参考。请注意新版指南病毒定量单位采用IU/ml(1 IU/ml≈5 copies/ml)。

    关于慢性乙型肝炎治疗指征和用药原则

     一. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗

     1. ALT升高>2×ULN或肝活检显示中/重度肝炎,且HBV DNA>20000 IU/ml的患者应当考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。此与指南2004相同。

     指南2004推荐使用当时已有的干扰素α、拉米夫定或阿德福韦酯中的任何一种,认为三者具有相似的抗病毒效果。鉴于抗病毒治疗的长期性,指南2007推荐优先选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦(Ⅰ)。

     2. ALT持续正常或轻微升高(<2×ULN)的患者,一般不实施抗病毒治疗(Ⅰ)。但对于一过性或轻微ALT升高患者,应考虑进行肝活检。

     指南2007特别强调,对40岁以上患者更应该重视肝活检(Ⅱ-3)。

     2004指南中,肝活检证实有中或重度炎症坏死者可实施抗病毒治疗。在此基础上,2007指南指出,肝活检证实有显著肝纤维化者,也应实施抗病毒治疗(Ⅰ)。

     3. ALT>2×ULN的儿童患者,若ALT持续升高6个月以上,应当考虑抗病毒治疗(Ⅰ),可以选用普通干扰素或拉米夫定(Ⅰ)。这一点与指南2004一致。

     二. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗

     1. HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者应当考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。与指南2004相比,指南2007强调,对于HBV DNA水平较低(2000~20000 IU/ml)、且ALT处于正常临界或轻微升高的患者可考虑进行肝活检(Ⅱ-2)。

     2. 指南2004中,肝活检证实有中或重度炎症坏死者,可以实施抗病毒治疗,指南2007同样增加了肝活检证实有显著肝纤维化者,也需抗病毒治疗的内容(Ⅰ)。

     3. 治疗药物的选择方面,鉴于治疗的长期性,指南2004推荐使用干扰素α或阿德福韦酯。指南2007认为,可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗,包括普通干扰素α(Ⅱ-1)、聚乙二醇化干扰素α(Ⅰ)、拉米夫定(Ⅱ-1)、阿德福韦酯(Ⅰ)、恩替卡韦(Ⅰ)或替比夫定(Ⅰ),应优先选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦。

     三.代偿期肝硬化患者的治疗

     指南2004中推荐使用拉米夫定或阿德福韦酯治疗代偿期肝硬化患者。指南2007中指出,无论患者ALT>2×ULN还是ALT正常或轻微升高,若血清HBV DNA水平>2000 IU/ml,都应当考虑抗病毒治疗(Ⅱ-2)。治疗药最好选用核苷(酸)类似物治疗,因为干扰素治疗导致的肝炎发作(flares)可能增加肝功能失代偿的风险。考虑到这些患者需要长期治疗,应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦(Ⅱ-3)。

     四.失代偿性肝硬化患者的治疗

     指南2004推荐拉米夫定、阿德福韦酯可做为第二选择, 如果选用阿德福韦酯治疗要严密监测肾功能。指南2007建议立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-1)。

     1. 初始治疗可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但优先考虑两者联合应用以快速抑制病毒并减少耐药风险(Ⅱ-2)。

     2. 也可选替比夫定或恩替卡韦治疗,但目前此二药治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料也缺乏(Ⅲ)。

     3. 两版指南均不选用普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗(Ⅱ-3)。

    指南2007关于对核苷(酸)类似物无初始应答者及耐药者的处理

     1. 对核苷(酸)类似物治疗无初始应答的患者,即已治疗至少6个月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者,应选择其他治疗方案(Ⅲ)。

     2. 对于拉米夫定或替比夫定耐药患者,可加用阿德福韦酯治疗,用药期限不确定;若决定使用恩替卡韦,应当停用拉米夫定(Ⅱ-3)或替比夫定(Ⅲ)。

     3. 对于阿德福韦酯耐药患者,可以加用拉米夫定或恩替卡韦(前提是原来未用过其他核苷/酸类似物)。

     对于发生拉米夫定耐药后改用阿德福韦酯治疗者,出现阿德福韦耐药后可以再加用拉米夫定治疗(Ⅱ-2)。

     4. 对于恩替卡韦耐药患者,使用阿德福韦酯可能有效(Ⅱ-3)。

     5. 耐药的预防和监测方法。为预防和减少耐药,应避免不必要的治疗。首次治疗选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物或联合治疗。对初始治疗无效的患者,应改用其他药物治疗。抗病毒治疗期间应每3~6月检测1次HBV DNA (PCR法), 对发生病毒学突破(达到初始应答后,继续治疗期间血清HBV DNA比治疗最低值上升>1log10)的患者,要明确其用药依从性,同时行基因检测证实是否发生病毒耐药。
    
    指南2007关于疗程和治疗终点的描述

     有关干扰素类的治疗方案及疗程无明显变化。关于核苷(酸)类似物的疗程,指南2007没有对每个药物作具体说明, 但需要把握以下基本原则:

     1. 对于HBeAg阳性患者,治疗应持续到发生HBeAg血清转换,并在出现抗-HBe抗体后再继续治疗至少6个月(Ⅰ)。停药后需要密切监测是否复发(Ⅰ)。

     2. 对于HBeAg阴性患者,应当持续治疗直至HBsAg清除(Ⅰ)。这比指南2004更加强调长疗程。

     3. 对于代偿性肝硬化患者,原则上应当长期治疗,但如果HBeAg阳性患者治疗达到HBeAg血清转换并巩固治疗至少6个月后,或者HBeAg阴性患者治疗达到HBsAg清除,则可以停药(Ⅱ-3)。停药后必须密切监测是否复发和肝炎发作。

     4. 对于失代偿性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎复发患者,推荐终生治疗。

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