治疗慢性肝炎的新进展

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治疗慢性肝炎的新进展



国家一类抗肝炎新药双环醇(百赛诺)上市



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　　经国家药品监督管理局批准，由中国医学科学院药物研究所研制、北京协和药厂独家生产的国家一类抗肝炎新药双环醇(百赛诺)今日正式上市。该药是我国第一个有国际独立知识产权的国家一类新药，被国家科委列入1035工程创新药物产业化开发重大项目，目前已在15个国家和地区获得了药品专利保护，上市后在国内拥有12年的行政保护期。在全部由国家重点肝病临床药理基地组成的临床研究单位的领导组织下，经过4年严格按照国家临床试验管理规范(GCP)的临床验证，证实双环醇不仅具有显著的肝细胞保护作用，而且有一定的抗病毒作用，安全有效，服用方便，可能将成为病毒性肝炎治疗的首选用药之一。

　　



双环醇可清除自由基

　　 亦可抑制肝细胞凋亡

　　



　　中国医学科学院药物研究所 刘耕陶院士

　　



　　对双环醇药理学研究证明，该药具有显著的保肝作用和一定抗肝炎病毒活性。双环醇50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg对四氯化碳(CC14)、D－氨基半乳糖、对乙酰氨基酚引起的小鼠肝损伤以及卡介苗＋脂多糖(LPS)诱导的小鼠免疫性肝炎均有明显降谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)作用，并能减轻肝组织病理损伤。双环醇体外给药对2.2.15细胞株分泌HBeAg和HBsAg有抑制作用，该药0.4g/kg和0.6g/kg口服对鸭病毒性肝炎血清和肝脏的鸭肝病毒DHBV－DNA有显著抑制作用。对该药作用的机制进行多方面研究的结果表明，双环醇可清除自由基，保护细胞膜，亦可以保护肝细胞核DNA免受损伤和减少细胞凋亡的发生。双环醇具有抗肝炎病毒和抗肝细胞损伤两方面的作用，分析其作用机制可得出如下的几点结论：

　　



　　双环醇能清除自由基和维持生物膜结构的完整性

　　



　　实验的依据是双环醇对用CC14－还原型辅酶Ⅱ诱发的小鼠肝微粒体(内质网)脂质过氧化以及用FMLP活化的中性白细胞中脂质过氧化产物丙二醛及过氧化氢的生成量均有明显抑制效果。双环醇对CC14与小鼠肝微粒体蛋白质和脂质大分子的共价结合亦有抑制作用。用电子自旋共振(ESR)捕捉技术亦检测到双环醇对CC14在肝微粒体中被肝药酶活化后而生成的三氯甲基自由基(·CC13)以及被FMLP激活的中性粒细胞产生的氧自由基如超氧阴离子和羟自由基均有清除作用。已知肝细胞感染肝炎病毒后会产生许多炎性细胞因子，其中包括氧自由基、损伤线粒体、细胞核，引起细胞坏死和凋亡，双环醇的清除自由基作用恰好有利于阻断上述的病理生化过程。

　　



　　双环醇对用刀豆蛋白(ConA)造成的小鼠肝细胞核DNA裂解及细胞凋亡有抑制作用

　　



　　给小鼠静脉注射ConA可造成免疫性肝损伤，肝细胞出现凋亡。预先服用双环醇则明显抑制ConA所引起的肝细胞凋亡，表现在细胞核DNA梯状条带的出现及DNA小分子片段的增多均减少。将提取的小鼠肝细胞核DNA在体外与氧自由基产生系统共同温孵，用超微弱化学发光仪检测DNA分子损伤的情况。结果亦表明，双环醇可保护肝细胞核DNA免受损伤。这些结果直接支持双环醇可保护肝细胞核，减少细胞凋亡，这很可能是该药发挥肝细胞保护作用的机制之一。

　　



　　双环醇对人肝癌细胞株HepG2有诱导凋亡的作用

　　



　　文献报道感染病毒的细胞不易发生凋亡，2.2.15细胞株即是HepG2细胞转染人乙肝病毒(HBV－DNA)，而双环醇对此细胞株复制HBeAg和HBsAg有抑制作用。从细胞形态和DNA电泳检测结果均支持双环醇对HepG2细胞有诱导凋亡作用。也许可以这样推测：双环醇通过诱导感染肝炎病毒的肝细胞出现凋亡，细胞凋亡了，肝炎病毒也随之被消灭。

　　



　　结合上述的后两项结果，我们设想：双环醇可能通过调节某种信号机制，诱导感染病毒的肝细胞出现凋亡，达到抑制病毒的效果，而对正常肝细胞因某些因素引起的凋亡则有保护作用，从而在乙型肝炎患者起到肝细胞保护和抗病毒复制的效果。为准确回答上述设想，我们正在从更深层次对双环醇药理作用的机制进行研究。希望能给大家更为透彻的答案。

　　



　　另外的药理试验证明，双环醇直接与小白鼠血清和肝脏匀浆共同温孵对ALT和AST活性没有影响，亦不影响服用双环醇的小鼠肝脏中ALT蛋白量，故可以认为双环醇不是ALT抑制剂。

　　



　　综上所述，双环醇在动物具有明显肝细胞保护作用，兼有一定抗肝炎病毒活性。这些作用应是该药在临床对慢性乙型肝炎显示疗效的药理学基础。鉴于该药口服对乙型肝炎病人能明显改善肝功能，使升高的ALT和AST降低，并对HBeAg和HBV－DNA阴转亦有较好的疗效，停止服药后疗效较巩固，反跳率低，亦无明显不良反应。该药的上市将为肝炎的治疗提供一种新武器，为我国广大肝炎患者提供一种更加有效、安全和经济的治疗选择。

　　





　　



背景资料

　　



　　刘耕陶院士中国医学科学院药物研究所研究员，博士生导师，中国工程院院士，美国纽约科学院成员。现任国内外10种学术刊物的编委，中国生物物理学会自由基生物学专业委员会主任。1972年起专门从事抗肝炎药及肝脏生化药理学研究，研制成功治肝炎新药－联苯双酯。1985年起开始研制抗肝炎新药双环醇，1996年卫生部批准进行临床试验，该药是国家一类新药。

　　

　　



　　姚光弼教授上海静安区中心医院主任医师，国际肝病学会亚太肝病学会会员，美国纽约科学院院士，美国消化病学会国际委员。1980—1981年作为WHO的访问研究员赴澳大利亚大学进修临床免疫学。任中华医学会理事，内科学会副主任委员，消化病学副主任委员，中华医学会上海分会副会长及内科学主任委员等职。对肝脏疾病和胃肠疾病有深入的研究和丰富的临床经验，对临床免疫学和临床药理学也有较高的造诣。

　　

　　



　　北京协和药厂依托拥有5名两院院士的中国医学科学院药物研究所，具有强大的新药研发力量，是集科研、生产、贸易为一体的高科技、现代化制药企业。拥有多种国家新药如百赛诺、协坤、人工麝香、紫素等。其中国家一类新药百赛诺是自行研制开发、在国内享有独家生产权，该药已在14个国家和中国台湾地区获得专利保护，在国内享有12年的行政保护期。



作者：峡江     出处：《中国医学论坛报》11.8