酒精性肝炎（Alcoholic Hepatitis）

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概述】



酒精性肝炎（Alcoholic Hepatitis）系指长期过量饮酒所致的一种肝脏疾病。其主要临床特征是恶心呕吐、黄疸、肝脏肿大和压痛。可并发肝功能衰竭和上消化道出血等。



【诊断】



根据患者有长期大量酗酒史；临床有发热、黄疸、肝肿大压痛和白细胞增高；MCV、r-GT、碱性磷酸酶增加，AST/ALT＞2均有助于酒精性肝炎的诊断，但确诊需行肝穿活组织病理检查。诊断错误常由于根据传统的化验结果推测肝脏组织学改变而致，因为酒精性肝病患者酶等改变与组织病理学的相关性极差。有报道89例肝穿证实为酒精性肝炎患者，49%血清胆红素正常，19%AST正常，37%碱性磷酸酶无升高，59%具有正常水平的血清白蛋白。但是在30个月以后有38%发生肝硬化，病死率达22%。



【治疗措施】



酒精性肝炎患者应尽早戒酒。具有明显症状和体征者应住院卧床休息，采取综合治疗措施。



1.营养疗法



本病患者应摄取高维生素、高蛋白和富含热量及镁和锌的营养膳食。由于酒精性肝病患者肝糖原贮备降低，进食减少可导致蛋白质分解代谢增强。但病情严重者、食欲减退、甚至恶心呕吐限制了热量的摄入，因此，可通过肠道外途径静脉滴注含有支链氨基酸的复方氨基酸、糖和少量脂类的溶液。可以改善营养状况、减轻负氮平衡。有报道可提升血浆白蛋白、降低血清胆红素，降低病死率。



2.皮质类固醇



近年来根据免疫机制研究认为，皮质类固醇可通过调节细胞因子，特别是白细胞介素Ⅱ和肿瘤坏死因子的生成和释放，改善酒精性肝炎的炎症反应。对重症患者有肯定疗效，对并发有肝性脑病患者可显著降低病死率，但对轻症患者效果不明显。以胆汁淤积为主的酒精性肝炎的女性患者，每日40mg强的松应用一个月后则有益处。但由于皮质类固醇可诱发上消化道出血和感染，因此，有败血症、糖尿病和活动性上消化道出血者应慎用。



3.丙基硫氧嘧啶（PTU）



有研究报道乙醇代谢期间肝脏氧耗量增加。甲状腺切除和丙基硫氧嘧啶可以减轻缺氧对中央静脉周围的损伤。酒精性肝炎应用PTU可提高近期及远期生存率，但也有研究表明PTU并不能降低病死率，并且可致甲状腺机能减退症。因此，此疗法在广泛应用前尚需进一步研究加以证实



【病因学】



酒精性肝炎的发病率及肝损害的严重程度与酗酒的时间长短和剂量都存在线性正相关。在欧美发达国家发病率明显高于我国，严重酒精性肝损害在女性中有增加的趋势。酗酒者中约10%～20%有不同程度的酒精性肝病。90%以上乙醇在肝内进行氧化代谢生成乙醛和乙酸。乙醇在乙醇脱氢酶和微粒体酶氧化过程中，以及乙醛氧化为乙酸盐或乙酰辅酶A时，均可致NAD+还原为NADH，致使细胞内环境处于还原状态，从而干扰了糖、脂类和一些中间代谢环节。糖原异生减少、脂肪酸及甘油三酯合成增加、草酰乙酸还原生成苹果酸使羧循环活性减弱等可出现低血糖、高甘油三酯血症、肝内脂肪堆积并干扰能量代谢。丙酮酸还原为乳酸，可促进高尿酸血症和酸中毒的发生。乙醇和乙醛对肝脏有直接毒害作用。长期酗酒可增加常用药物、某些维生素、环境中肝毒性物质及致癌物的肝毒性作用。



【病理改变】



酒精性肝病在病理上表现为三部曲：脂肪肝→酒精性肝炎→肝硬化，且三者常有重叠存在。酒精性肝炎的组织学特点为急性或慢性肝脏炎性病变，有肝细胞空泡样变性、坏死、乙醇性透明小体（Mallory小体）、小叶内中性粒细胞和淋巴细胞浸润、纤维组织增生和胆汁淤积。终末肝微静脉周围纤维化或硬化性玻璃样坏死可发生在肝硬化之前导致门脉高压。Mallory小全是酒精性胆炎的特异性病变，但也见于某些原发性胆汁性肝硬化、肝豆状核变性、印度儿童性肝硬化、小肠旁路术后的肝硬化和肝细胞癌等。小体是由于胞浆内纤维蛋白沉积所致，表现为肝细胞附近出现形状、大小不一的高密度嗜酸性物质，可含有少量的脂肪。Mallory小体直径为2～3mμ，呈丝状、不规则状环绕或马蹄形分布于肝细胞核周围。电镜下小体由无数不规则中间纤维组成。



【临床表现】



由于酒精性肝炎是组织病理学诊断，因此临床表现轻重不一，可无症状、或黄疸，也可死于并发症。常由脂肪发展而来，也可与肝硬化重叠。



1.症状



患者常于近期内有大量饮酒史，可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和体重减轻，并可有发热。症状的轻重常与肝脏组织学改变的程度一致，但有些患者可无任何症有关方面。有文献报道89例经肝组织活检证实为酒精性肝炎的患者，血清总胆红素≤85.5μmol/L者，51%的患者无与肝脏相关的症状。



2.体征



本病以黄疸、肝脏肿大和压痛力为其特点。80%～100%的患者有肝肿大。10%～70%表现为腹水、发热、脾脏肿大、蜘蛛痣和神经精神症状。部分患者双侧腮腺呈中等度肿大。



【并发症】



1.肝功能衰竭 发病后病情急剧恶化，类似于重症肝类的临床表现。常以发肝性脑病。



2.上消化道出血 由于门脉压力增高或/和凝血机制障碍，出现食管、胃底静脉曲张或急性胃粘膜病变导致上消化道出血。



3.肝内胆汁淤积 表现为肝肿大明显、黄疸加深、发热，直接胆红素和碱性磷酸酶显著升高，但转氨酶仅轻度上升。



4.酒精中毒高脂血症溶血（Zieve）综合征 本征表现为黄疸、高脂血症和溶血性贫血三联症。戒酒后可康复，预后良好。



5.营养障碍 表现有贫血、叶酸缺乏、末硝神经炎、Wernicke病等。且易燃易爆于并发感染，包括肺结核。



【辅助检查】



1.血液学检查



可有贫血、白细胞增多，并可出现异形红细胞，如靶形、刺形、口形和巨红细胞，平均红细胞体积（MCV）增加。



2.生化检查



血清胆红素升高，门冬氨酸转氨酶（AST）活性明显升高，而丙氨酸转氨酶（ALT）活性仅轻度上升或正常。因此AST：ALT之比值上升，若比值＞2时，对酒精性肝病诊断的灵敏度为68%，特异度达91%，阳性预测值为82%。碱性磷酸梅和r-谷氨酰转肽酶（r-GT）活性增高。r-GT是一个敏感但不特异的指标。联合检测MCV、r-G和硷性磷酸酶是诊断酒精性肝病的理想实验室指标。



3.肝脏B型超声和CT检查



有助于发现脂肪肝。确诊有赖于肝穿活组织检查，由于肝脏损害是弥漫性的，故可行非定位穿刺活检。



【鉴别诊断】



鉴别诊断要明确是慢性酒精中毒还是酒精性肝病；酒精性肝病则属于哪一个阶段；并与其他肝病相鉴别。其中血酒精浓度测定和肝穿活检是最重要的鉴别诊断手段。本病应与肝脓肿、胆系疾病、转移性肝癌和败血症等相鉴别。



【预后】



酒精性肝炎的预后与肝脏急性损伤的程度，以及是否并发有肝硬化有关。当存在肝性脑病、腹水、蜘蛛痣、肾功能衰竭、凝血酶原时间较对照延长＞50%等，均可增加病死率。如能及时戒酒及住院治疗，多数可恢复，病死率可降至10%以下。主要死因为肝衰竭和急性胰腺炎。若继续饮酒可发展为肝硬化，5年生存率仅为34.1%～68.2%。

雪绒花

关键内容 1 酒精性肝病是西方国家最常见的肝病,在我国发病率有增多的趋势。在组织病理学上,主要表现为脂肪肝, 酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化。 2 酒精性肝病的治疗原则主要是: ①减轻酒精性肝病的严重度;②阻止或逆转肝纤维化;③改善已存在的继发性营养不良;④对酒精性肝硬化进行治疗。 3 戒酒是首要方法，其疗效与肝病的严重度有关。对于普通的酒精性肝病可使临床和病理表现明显改善；对严重的酒精性肝病,则不一定有效；对于酒精性脂肪肝,戒酒是唯一有效的治疗方法。 4 皮质激素对轻中型病例无明显效果,而仅有严重病例才能从激素受益。激素能减轻肝内急、慢性炎症,但对早期或已确定的纤维化无肯定效果。因此,酒精性肝病时激素可能仅适用于少数不伴有肝硬化的重型病例。 5 秋水仙碱、丙基硫氧嘧啶、胰岛素-胰血高血糖素、抗氧化剂、多不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱 降脂药、抗内毒素剂、肝移植和中医中药等疗法有一定效果,但并非对每一病例均有效,或 者仅对某一方面如改善肝功能,降低病死率,减少肝硬化发生等有一定疗效。 长期的过度饮酒,通过乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生,而导致酒精性肝病(alcoholic liver disease),包括酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)、肝纤维化(alcoholic fibrosis)和肝硬化(alcoholic cirrhosis)。在欧美国家,酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。据估计，1993年美国约有1 530万人酗酒,患有酒精性肝病者有200多万人；每年有2.6万人死于肝硬化,其中至少40%或许高达90%的患者有酗酒史（1）。在我国,随着生活条件的改善,酗酒有增多趋势,尽管酒精性肝病的发生率尚无精确的统计,但并不少见。由于国内肝病主要由肝炎病毒引起,肝炎病毒携带者的数量更多,可能掩盖了实际上是酒精作为病因的肝病。 因此正确认识酒精引起的肝损害,及时诊断和防治具有重要的意义。 正常人24小时体内可代谢酒精120g。 长期饮酒超过机体的代谢能力,可引起酒精性肝病。摄入的酒精主要在肝细胞的乙醇脱氢酶作用下变成乙醛。酒精性肝病的发生主要是乙醇和乙醛的毒性作用所致。 乙醛为高活性化合物,能干扰肝细胞多方面的功能,如影响线粒体对ATP的产生,蛋白质的生物合成和排泌,损害微管，使蛋白、脂肪排泌障碍而在肝细胞内蓄积。同时乙醇、乙醛被氧化时,产生大量的还原型辅酶Ⅰ,一方面促进脂肪的合成,另一方面抑制线粒体内脂肪酸的氧化,从而导致脂肪肝的形成。已证明酒精性肝病发病中有免疫因素参与,如自身肝抗原和分离的酒精透明小体,可以刺激患者淋巴细胞转化和游走移动抑制因子活力；一些细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）等与酒精性肝炎的发生有关。酒精引起的高乳酸血症,通过刺激脯氨酸羟化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化,可使脯氨酸增加,从而使肝内胶原形成增加,加速肝硬化过程。一些炎性细胞因子和乙醇、乙醛的毒性作用可使肝星状细胞、肝细胞、枯否细胞活化，分泌一些细胞外基质,促进酒精性肝硬化发生。影响酒精性肝病发生发展的其他因素尚有乙醛代谢的遗传变异,如乙醇脱氢酶、细胞色素P450 2E1和乙醛脱氢酶的多态性。性别(对相同量的酒精，女性较男性更易患酒精性肝病) 、饮食和营养也影响着酒精性肝病的发生[2]。 酒精性肝病临床上常交叉重叠地表现为肝细胞坏死、门脉高压症或两者兼备的征象。肝细胞坏死的表现有黄疸、恶心、呕吐、肝肿大、肝区疼痛、血清酶学等生化改变;门脉高压的表现有腹水、门-体侧支循环形成、脾肿大和食管、胃底静脉曲张出血等。 酒精性肝病的诊断依赖于：①确定是否有肝病;②确定肝病是否与酒精有关；③确定在临床病理上属于哪个阶段;④排除其他肝病。在诊断过程中应仔细询问病史,特别是饮酒史,包括饮酒的种类、量、时间、方式和进食的情况。一般每日饮酒80～150g[具体换算法为：酒精(g)=含酒精饮料(ml)·酒精含量(%)·0.8 (酒精比重)],连续5年即可造成肝损害；大量饮酒在20年以上,40%～50%会发生肝硬化。肝活检对酒精性肝病有肯定价值。其他生化和特殊检查有助于了解肝脏的代谢异常，并有助于同其他肝病相鉴别。 本病应与病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、其他原因的肝硬化、阻塞性黄疸、肝性脑病与酒精性谵妄相鉴别[1，2]。 治疗方法 酒精性肝病的治疗主要包括：①减轻酒精性肝病的严重度;②阻止或逆转肝纤维化;③改善已存在的继发性营养不良;④治疗酒精性肝硬化[3]。 戒酒 治疗酒精性肝病的首要方法是戒酒，其疗效与肝病的严重度有关。对于普通的酒精性肝病及时戒酒后往往在几周至几月内临床和病理表现即可明显改善，病死率明显下降；对严重的酒精性肝病,戒酒和药物支持治疗不一定能改善其症状；伴有凝血酶原活动度降低和腹水的酒精性肝硬化时,病程常有反复, 戒酒也难以使其逆转；对于酒精性脂肪肝,戒酒是唯一的治疗方法,肝内脂肪可于数周至数月内消失，如果同时补充蛋白质或氨基酸， 则可进一步促进肝细胞恢复[1，2]。 糖皮质激素 酒精性肝病时肝内有炎症反应,肝细胞肿胀坏死以及胶原生成和沉积。前已述及，酒精性肝病的起始和发展有免疫因素参与,患者血中可查到抗Mallory小体的抗体。 糖皮质激素能抑制花生四烯酸代谢的脂氧合酶和环氧合酶的途径,从而抑制白三烯类及前列腺素的促炎症作用,还可促进清蛋白合成和阻止I型胶原生成。因此有人提出可用糖皮质激素来治疗酒精性肝病,但目前许多研究结果不一致[1，2]。 1971年～1989年间,有11项随机双盲对照研究对酒精性肝病患者激素的疗效作了评价。结果差异很大,仅有4项研究显示可降低近期病死率。许多因素包括性别、肝病严重度、肾功能、营养状态甚至地域均影响结果。Imperiale和McCullough等分析了所有因素后,认为糖皮质激素能降低近期病死率,无论是口服泼尼松龙40mg/d或静脉注射甲基泼尼松龙32mg/d都有效。治疗有效的试验中,先给以全剂量治疗28至30天，然后在2～4周内逐渐减量。少数糖皮质激素治疗的患者可发生严重感染,但与安慰剂对照组相比,并不更常见。 Maddrey等对55例酒精性肝炎作了随机双盲对照研究。 患者或者接受泼尼松龙(40mg/d),或者接受安慰剂,治疗期28~32天。31例安慰剂治疗组中6例死亡，而24例接受激素治疗的病例中仅1例死亡。在伴有肝性脑病的重症患者,安慰剂组和激素组的病死率分别为33%(6/18)和8%(1/13)。他们应用逐步判别分析法研究了影响预后的因素,发现肝性脑病、肾功能进行性恶化、凝血酶原时间延长和血清胆红素大于170μmol/L(10mg/dl)是预后差的标志。判别函数为(discriminant function,DF)=4.6·凝血酶原时间(秒)+血清胆红素(mg/dl)]>93时,患者死亡的可能性甚大。他们发现，对严重病例应用激素治疗一个月以上,可明显提高生存率。另有学者对甲基泼尼松龙的疗效进行了多中心研究。所有接受研究的病例均为重型酒精性肝病患者,或者伴有脑病,或者改良判别函数[DF=4.6·(患者凝血酶原时间-对照值)+血清胆红素(mg/dl)]≥32。66例中,31例接受安慰剂,11例(35%)在28天内死亡;而接受甲基泼尼松龙的35例仅2例死亡。在伴有肝性脑病的患者中,19例接受安慰剂治疗,有9例死亡；14例接受甲基泼尼松龙的病例中仅1例(7%)死亡。但也有一些报道认为激素对酒精性肝炎无明显的近期疗效。Yale 和Blitzer等1977年报道28例男性酒精性肝炎患者中,应用安慰剂或泼尼松龙生存率无差异。Shumaker等1978年报道12例严重酒精性肝炎接受甲基泼尼松龙治疗,病死率为50%,与15例安慰剂治疗组的病死率47%相似。Theodossi等1982年从伦敦报道55例严重酒精性肝炎分别用甲基泼尼松龙和安慰剂治疗,结果显示两组生存率无差异。Mendenhall等1993年在１项对照试验中,先给予酒精性肝炎患者高热量、高蛋白饮食,在营养不良状态改善后再给予氧甲氢龙,病死率为4%,而安慰剂组为28%。但营养状况无改善的患者的病死率与安慰组无显著差异。 目前尚难解释这些矛盾的结果。可能与接受激素治疗的患者病情较重有关。一般认为，激素对轻中型病例无明显效果,而仅有严重病例才能从激素受益。至于激素是否对患者的远期生存率有影响,或长程激素治疗是否能阻止发展为肝硬化,尚缺乏研究。治疗前后肝活检对比研究显示,激素能减轻肝内急、慢性炎症,但对早期或已确定的纤维化无肯定效果。目前无证据表明１个月疗程的激素治疗能减轻肝硬化的发生率。许多重型病例入院时可能即有肝硬化,对这些病例激素治疗显然不能收到满意效果。因此,酒精性肝病时激素可能仅适用于少数不伴有肝硬化的重型病例。 伴胃肠出血的患者不宜应用糖皮质激素，虽无激素能增加胃肠出血的证据,但此类患者对激素的反应性较差。肾功能的状况也影响疗效，但激素对血肌酐低于或等于177mmol/L的患者的疗效较好，而高于221mmol/L预后较差,发生肾衰的危险性也增加,用或不用糖皮质激素的近期病死率达75%。另外,活动期感染、胰腺炎和胰岛素依赖性糖尿病禁用糖皮质激素。 秋水仙碱 秋水仙碱(Colchicine)能抑制白细胞游走,可减轻实验性动物的毒性肝损伤［１］。有人认为在酒精性肝病的治疗中,本药价值不大。如在一随机对照研究中,72例血清胆红素高于85mmol/L 的患者服用本药1mg/d，共30天,结果显示生存率或肝生化试验的改善与对照组均无差异。也有报道秋水仙碱有抗肝纤维化作用。但上述报道中有几点值得怀疑。首先,纳入研究的患者约3/4为Child-Turcotte A级,即使不用药物治疗,预期5年生存率也大于34%，而对照组生存率低是由于除肝病外,还有其他病变，28例中4例死于非肝病,5例死亡原因不明。其次，该项报道中有19%的失访率。因此, 仅凭上述报道尚难说明秋水仙碱的应用价值。但 墨西哥的一项研究显示令人鼓舞的结果。一组肝硬化患者(约50%由酒精引起)接受秋水仙碱治疗(1mg/d,每周5天)组，虽然48个月内生存率（75%）与安慰剂组（59%）无显著差异，但治疗组患者中有3例肝内纤维化减轻,一般情况改善；而安慰剂组无一例有此疗效；在14年随访期内,秋水仙碱组和安慰剂组5年生存率分别为75%和34%(P<0.001)，治疗组有18%患者的组织学有改善,而对照组则无。有效者服药至少30个月,说明该药应长期应用。 胰岛素与胰高血糖素 有报道每日静脉滴注胰岛素及胰高血糖素12小时，治疗3周,可改善酒精性肝病患者的肝功能的报道，但此法是否能延长患者的存活期，结论不一。有人认为如先给予上皮生长因子,再给胰岛素及胰高血糖素,效果可望更好。也有报道认为胰岛素-胰高血糖素疗法对酒精性肝病无效。总的看来,本疗法可试用于酒精性肝病,但在治疗过程中应检测血糖,防止发生致命性低血糖。 丙基硫氧嘧啶 长期摄取酒精的动物和人呈高代谢状态。正常情况下处于相对缺氧状态的肝腺泡3区(中央静脉周围区)往往对酒精中毒性损害更敏感，因此酒精性肝病的肝损害以肝腺泡3区更严重，酷似肝缺血性损害。实验研究显示，甲状腺切除和丙基硫氧嘧啶(Propylthiouracil, PTU)治疗可部分地防止摄取酒精的动物发生缺氧性肝损害。上述事实促使临床上应用PTU治疗活动性酒精性肝病[2]。 Orrego等对38例组织学证实的酒精性肝炎和25例临床-实验室指标属重症酒精性肝病的病例,作了随机双盲对照研究,发现PTU可迅速改善临床症状和实验室指标,但在研究期间病死率与对照组无差异。PTU对脂肪肝和非活动性肝硬化患者无明显影响。Orrego等后来又观察PTU的远期疗效。157例接受PTU(300mg/d),153例接受安慰剂，所有病例均为相对稳定的酒精性肝病，治疗时间最长的为2年，累计病死率在治疗组为13%,明显低于安慰剂组的25%。 但也有报道PTU对酒精性肝病无效。一份来自南加里福尼亚的报道显示,67例重症酒精性肝炎中的31例接受PTU,7例(23%)在6周的观察期间死亡,而同期接受安慰剂的36例中7例(19%)死亡。 上述各家报道不尽一致的原因尚难解释,可能与病例的选择有关。已知严重病例而且酒精摄入量相对较少者应用PTU能降低病死率。因此如果能掌握指征,恰当选择病例,也许能提高PTU的疗效。 抗氧化剂 实验显示还原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡萝卜素、维生素E、 月见草及硒有机化合物等能减少氧应激性损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化,解除外源性有毒物质的毒性。但对酒精性肝病的效果尚未明。 多不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱 酒精性肝病中肝细胞线粒体磷脂有变化。提供足够的磷脂可减轻酒精所致的线粒体功能障碍。含多不饱和卵磷脂的大豆提取物有潜在的膜稳定作用。一项持续10年的研究表明, 虽然多不饱和卵磷脂未能阻止肝细胞中乙醇所致的线粒体异常,但能明显减轻肝纤维化 (治疗组和对照组相比为75%比0%)。 多不饱和卵磷脂可能通过增加肝胶原降解而起抗肝纤维化作用。体外实验证明, 多不饱和卵磷脂可抑制肝星状细胞转变为成纤维母细胞,从而抑制细胞外基质的分泌，提高胶原酶的活力,促使已形成的胶原分解。 抗内毒素剂 酒精性肝病的一个重要特征是高内毒素血症。酗酒患者的肠道革兰阴性菌增加,这是内毒素的主要来源。菌类使肠道内的pH值升高,增加肠黏膜的通透性,使得内毒素从肠道易于进入门脉循环。枯否细胞在酒精性肝病中起着重要的作用。内毒素可激活枯否细胞,使其释放一系列细胞因子,造成肝脏的损害。同时，激活的枯否细胞使肝细胞对氧的吸收增加,肝细胞表面的氧张力下降,使肝组织缺氧,加重肝脏的损害。业已证明，给酒精性肝病患者口服肠道难吸收性抗生素如多粘菌素B和新霉素，可抑制肠道菌群，减轻内毒素血症,使 枯否细胞激活减少,进而改善肝功能,使肝病理学评分下降。 S-腺苷甲硫氨酸 活化的蛋氨酸有许多功能，在理论上对酒精性肝病患者有利。该药通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化，能影响线粒体和细胞膜的流动性和微黏性；通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平。在脂质饮食中,添加外源性的S-腺苷甲硫氨酸可部分纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤,主要是改善线粒体的损害,而对肝脂肪变和肝纤维化无影响。 营养支持和营养治疗 酒精性肝炎患者可有继发性蛋白质热能不足性营养不良,并与疾病的严重度和病死率有相关性[5-8]。有人给酒精性肝病患者每天100g蛋白质口服，总热能3 000 kcal，辅或不辅以氨基酸，治疗17例患者，无一例死亡,肝功能也有改善；而18例对照组中死亡4例。继患者的营养状态改善后,免疫功能也随之改善。动物实验表明,酒精性肝病中的肝损伤与饮食中脂质含量有一定的关系,饮食中脂质含量高者更易形成脂肪肝和肝纤维化。同时给以富含饱和脂肪酸的饮食，可减轻或阻止脂肪肝和肝纤维化的发生,而同时给以富含不饱和脂肪酸的饮食则可诱发和加剧脂肪肝与肝纤维化；如对酒精性肝病患者给以富含饱和脂肪酸饮食，可使脂肪肝和肝纤维化减轻或消失,而用富含不饱和脂肪酸饮食则未见好转[6]。因此饮食中脂肪酸成分可影响酒精性肝病的病变；调整饮食成分或可减轻酒精性肝病的病变。 降脂药 对降脂药在酒精性肝病治疗中的价值尚有异议。需要指出的是，许多降血脂药可驱使血脂更集中于肝脏进行代谢,反而促使脂质贮积并损害肝功能。烟酸类、弹性酶及苯氧乙酸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药具有潜在的肝毒性，并有降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应，对肝内脂肪沉积无改善作用甚或使其加重。最近研究发现,HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他丁可抑制肝星状细胞的增殖,且可显著改善持续饮酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱。 抑制肝纤维化的中药 在我国应用活血化瘀中药治疗慢性肝病已有悠久历史,如桃仁、丹参、当归、汉防已甲素、何首乌、山楂、姜黄、枸杞子、川芎、泽泻、黄岑、黄精及大黄等，经实验研究和临床应用证实,有改善肝脏微循环,防止肝细胞变性坏死,减少胶原纤维产生或增强胶原酶活性等作用,看来可用于酒精性肝炎肝纤维化的治疗。 肝移植 重度酒精性肝病患者，尤其是终末期肝硬化，若符合严格的筛选标准,可考虑肝移植[1，9]。与非酒精性肝病患者肝移植相比,酒精性肝病患者手术后有较高的生存率,复发亦较少,平均仅约10%。 其他治疗 酒精性肝硬化后期可出现各种并发症，如肝性脑病、肝肾综合征、腹水、门脉高压及食管静脉曲张破裂出血等，其治疗方法与其他原因的肝硬化相似。 讨论 戒酒的重要性 虽然戒酒理所当然地是酒精性肝病的基本治疗,但对戒酒到底有多大实际意义,却是一个有争议的问题[7]。Klatskin等研究了283例组织学证实的酒精性肝硬化患者戒酒与预后的关系,发现在无腹水、黄疸或呕血史等并发症的患者中,戒酒者的5年生存率为89%,而继续饮酒者为68%。在有上述并发症之一的患者,戒酒者和未戒酒者的5年生存率分别为60%和34%。戒酒能提高腹水或黄疸患者的生存率,而对有呕血史的病例则否。Pande等发现戒酒不能改善已作门腔分流术患者的生存率。Pares等在西班牙对26例酒精性肝炎患者作了随访研究。有13人戒酒,9人继续大量饮酒,4例减少酒量。结果显示在1～3年随访期内,发生肝硬化者在未戒酒的13例中有5例,而在戒酒的13例中也有4例,似乎说明戒酒与否和肝硬化发生关系不大。 在轻度酒精性肝病不伴肝硬化者中,单纯戒酒即可使肝功能恢复或接近正常,而对重症病例,肝功能失代偿伴出血、脑病者,即使戒酒,病死率也很高。一般而言,酒精性肝炎是可逆性病变,戒酒后病变可停止发展;如已发展为肝硬化,病变呈不可逆性,戒酒的实际意义可能不大。看来戒酒的作用与肝病变严重度有关。由于酒精性肝炎和肝硬化常重叠存在,因此对任何一个酒精性肝病者,劝其戒酒是必要的。 预后 通常认为酒精性脂肪肝为良性病变,尽管急性脂肪肝可导致门脉高压,但戒酒后其病变可逆转。如果酒精性脂肪肝患者继续饮酒,连续肝活检证实可发生更严重的肝损伤。Marbet等报道16例酒精性脂肪肝患者中有5例在8年时间里发展为肝硬化。同样,Sorensen等报道336例患者经过10年后有13%～18%发展为肝纤维化或肝硬化。就预测预后来说,肝炎和肝硬化均有明显的组织学病变，但仅肝硬化是预后差的标志。Goldberg等评估了34例临床仅有轻度表现而肝活检证明是酒精性肝硬化患者的结局,发现30个月的病死率是29%(无肝硬化的对照组18%)。目前认为，酒精性肝炎具有较高的独立死亡危险因素,较非活动性肝硬化更易导致死亡。根据肝活检组织学,一组调查研究了酒精性肝病的自然史,发现脂肪肝患者的预后最好，4~5年的生存率是70%~80%；酒精性肝硬化伴有酒精性肝炎患者的预后最差，4~5年的生存率是30%~50%；而酒精性肝炎或肝硬化患者的预后介于两者之间，4~5年的生存率是50%~75%。将所有酒精性肝病患者合并统计,其1年和5年的平均生存率分别是80%和50%。 除饮酒是影响酒精性肝病预后的重要因素外，性别对酒精性肝病的预后也有影响,女性较男性对酒精敏感,即使初期肝损害轻微且戒酒,但发生肝硬化总难免除。在预后判断中,还必须考虑到合并乙型和丙型肝炎病毒或其他病毒感染的问题。酒精中毒者免疫功能减低,对感染的抵抗力可能降低。在苏格兰的一组报道中,25%的酒精性肝病患者抗HBs阳性;在伴有门脉高压的酒精性肝病患者中, 抗HBs阳性率更高达52%。在中国乙型肝炎病毒感染率甚高，因此对酒精性肝病的影响可能更为显著。 应用特殊的营养或药物治疗能否改变酒精性肝病的自然史，尚不清楚。这些药物看来可改善短期生存率和实验室参数，而对远期预后，包括生存率﹑肝硬化发生率的影响,尚待进一步研究。 结论 酒精性肝病是西方国家中最常见的肝病,在我国的发病率有增多的趋势。在组织病理学上,主要表现为脂肪肝﹑酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化。临床表现变异甚大,从无症状性肝肿大到门脉高压﹑肝衰竭。基本治疗在于戒酒和改善营养状态。皮质类固醇﹑秋水仙碱﹑丙基硫氧嘧啶﹑胰岛素-胰高血糖素﹑降脂药﹑抗内毒素剂或肝移植等疗法有一定效果,但并非对每一例均有效,或者仅对某一方面如改善肝功能﹑降低病死率﹑减少肝硬化发生等有一定疗效。

雪绒花

中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 -------------------------------------------------------------------------------- 酒精性肝病表现多样，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。 一、 酒精性肝病临床诊断标准 目前，我国乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染较为常见，因此，在诊断上应考虑区分为单纯酒精性肝病抑或酒精性肝病合并HBV和HCV等病毒感染。 (一)酒精性肝病 1. 有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量>40g/d，女性略低；或2周内有暴饮史。 2. 禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值（ULN）以下。如禁酒前ALT和AST<2.5ULN者则禁酒后应降至1.25ULN以下。 3. 下列2项中至少1项阳性：(1)禁酒后肿大的肝脏1周内明显缩小，4周内基本恢复正常；(2)禁酒后GGT活性明显下降，4周后降至1.5ULN以下，或小于禁酒前40%。 4. 除外病毒感染、代谢异常和药物等引起的肝损伤。 (二)酒精性肝病合并肝炎病毒感染 1. 肝炎病毒现症感染标志阳性。 2. 禁酒后除血清ALT和AST下降可能不明显外，其他符合酒精性肝病诊断标准。 3. 通常禁酒4周后ALT和AST均应下降至3ULN以下，禁酒前<3ULN者则应至少下降70%。 未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考：AST/ALT＞2，血清糖缺失转铁蛋白（CDT）增高，平均红细胞容积（MCV）增高，酒精性肝细胞膜抗体阳性，血清谷氨酸脱氢酶（GDH）/鸟氨酸氨甲酰转移酶（OCT）＞0.6，以及早期CT测定肝体积增加（＞720cm3/m2体表面积）。应注意在Ⅱ型醛脱氢酶（ALDH2）活性低下者，即使饮酒折合酒精量＜40g/d也会发生酒精性肝病。酒精量换算公式为：饮酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8（酒精比重）＝g。 二、酒精性肝病的组织学诊断 酒精性肝病的组织学诊断可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化4型。 1. 酒精性脂肪肝：在酒精性肝病的组织学改变中，酒精性脂肪肝出现最早，出现率也最高。形态学上尚不能与其他原因引起的脂肪肝区别，因此诊断须依靠临床资料。低倍镜下，脂肪变性和脂肪贮积的肝细胞占肝小叶1/3～1/2为轻度脂肪肝；占肝小叶1/2～2/3为中度脂肪肝；占小叶2/3以上者或肝细胞弥漫脂肪变性呈鱼网状者为重度脂肪肝。部分可表现为泡沫状特殊类型的小滴型脂肪化。 2. 酒精性肝炎：酒精性肝炎组织学特点是：(1)肝细胞明显肿胀呈气球样变，尤为小叶中央的肝细胞，气球样变性的肝细胞内有时可见巨大的线粒体，甚至有不同程度的坏死；(2)门管区和小叶内有明显嗜中性多型核细胞浸润，有聚集在坏死和含酒精透明小体（alcohol hyaline body）的肝细胞周围的倾向；(3)肝细胞浆内有凝集倾向，酒精透明小体出现率高。 3. 酒精性肝纤维化：表现为细胞外间质，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白在肝中央静脉周围和肝细胞周围沉积，形成所谓肝细胞周围纤维化。随着纤维化进展，门管区原为轻至中等程度的纤维沉积增加并扩展，并有细长纤维向小叶内延伸，形成所谓“星芒状纤维化”。 4. 酒精性肝硬化：形成的纤维隔从中央静脉到门管区分隔小叶。假小叶纤维隔一般细窄，结节较小，大小较均匀，为小结节性肝硬化，少数以小结节为主混有大结节。同时肝细胞明显脂肪变，酒精性肝炎的表现仍可存在。肝界板不清，但无碎屑样坏死。 三、酒精性肝病临床分型诊断 符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。 1. 轻型（亚临床型）酒精性肝病：有长期饮酒史，但肝功能检查基本正常，肝组织学表现为非特异性变化或基本正常，缺乏酒精透明小体和中性粒细胞浸润。 2. 酒精性脂肪肝：病变主要在肝小叶，低倍镜下肝小叶中1/3以上肝细胞脂肪变性，无其他明显组织学改变，未作肝活检者影像学检查（CT或B超）有脂肪肝特异性表现。 3. 酒精性肝炎：如未作肝活检，临床酒精性肝炎应符合下列诊断标准和附加项目中3项或以上。诊断标准：(1)饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因；(2)AST为主的血清转氨酶升高；(3)血清胆红素升高（＞34.2μmol/L）。附加项目：(1)腹痛；(2)发热；(3)外周血象白细胞增加；(4)ALT增高＞1.5ULN；(5)GGT增高＞2ULN。 4. 酒精性重型肝炎（肝功能衰竭）：酒精性肝炎合并肝性脑病等肝功能衰竭表现，或出现严重内毒素血症、急性肾功能衰竭和消化道出血等，尽管禁酒，肝脏持续肿大，凝血酶原活动度<40%，白细胞明显增高，组织学可见多数酒精透明小体和严重肝细胞变性坏死。本型包含合并肝硬化者，但晚期肝硬化者除外。 5. 酒精性肝纤维化和（或）肝硬化：据临床和实验室检查很难诊断酒精性肝纤维化。在未作肝活检情况下，应结合临床影像学检查结果。血清学检查，如透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、层粘连蛋白（LN）和Ⅳ型胶原等标志物有助于临床诊断。在诊断为肝硬化时应区分为代偿性和失代偿性。