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1楼
发表于 2002-2-28 02:21
一、历史的回顾
黄疸性肝炎流行的历史久远，流行性黄疸可追溯到公元前，绝大多数无疑是甲型肝炎。
1908-1944年期间，许多学者通过对“志愿者”的研究，确定肝炎最可能的病因是病毒。
1883年德国的1289名造船工人，接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗，数周至数月后有15%出现了黄疸。这可能是第一次记录到乙型肝炎的流行性。在20世纪的上半期，各地都发现了输血、血制品或接种疫苗后发生的“长潜伏期”肝炎，可能是由于血液中含有或注射用具污染了乙型肝炎病毒（HBV）。
根据流行病学的明显差别，40年代将病毒性肝炎分为两型：传染性肝炎和血清性（或同种血清性）肝炎，1974年将前者称为甲型肝炎，后者称为乙型肝炎。当时认为肠胃道外是乙型肝炎唯一的传播途径。
60年代的一些研究，发现乙型肝炎亦可经人与人之间的密切接触而传播。
1965年Blumberg 等发现当时所谓的“澳大利亚抗原”（Blumberg BS ,et al.JAMA 1965;191:541)，大量的血清流行病学调查发现其与乙型肝炎的关系（Blumberg BS,et al.Ann Intern Med 1967;66:924)。1970年Dane等在电镜下鉴定了Dane颗粒，即HBV颗粒(Dane DS,et al.Lancet 1970;i:695)。并从而阐明了毒粒的表面成分HBsAg、核壳成分HBcAg和HBeAg。检测HBV感染的方法学迅速建立，又进而推动流行病学调查的广泛开展。
1970年曾以乙型肝炎病人血清，1:10稀释后煮沸1 min 灭活，含有大量耐热的HBsAg，具有免疫原性和部分保护作用（Krugman S,et al.JAMA 1971;217:41)，从而发展了以后的血源性亚单位HB疫苗。同一时期，还研制了含高浓度抗HBs的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG)，并肯定其被动免疫的保护作用。
1973年Kaplan发现HBV毒粒中含有DNA聚合酶(DNAp,Kaplan PM,et al.JVirol 1973;12:995)。1978-1980年期间，利用DNAp的活性，陆续发现几种动物的DNA肝炎病毒，从而建立了嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae)，HBV的此科病毒的原型（Marion PL,Robinson WS.Curr TopMicrobiol Immunol 1983;105:99)。
分子病毒学的发展开始于1974年，Summers等利用限制酶切技术，对HBV基因组作了详尽的限制酶图谱分析（Summers J,et al.PNAS USA 1975;72:4597)，也有人阐明了病毒的分子结构（Robinson WS,Greenman RL.J Virol 1974;14:384),1978年以来利用DNA重组技术，对HBV的主要亚型已克隆成功。1982年研究鸭肝炎病毒的复制机制，了解了嗜肝DNA病毒复制须经其独特的RNA中间体（Summers JA,Mason WS.Cell 1982;29:403)。至此HBV的基因结构、编码蛋白、合成途径及其装配分泌等问题已基本阐明。
1985年建立了聚合酶链反应(PCR)技术，迅速在乙型肝炎研究的许多方面广泛应用。更新了一些原有的概念，特别是促进了分子病毒学的更快发展。
现在可用PCR产物直接序列分析，由于方法学的简化，1989年以后各地开展了许多HBV变异方面的研究，发现一些与病毒传播和疾病发展相关的变异位点。由于PCR和一些其它技术的应用，使乙型肝炎的免疫学、病理学、流行病学等方面的研究，也从而提高到分子水平。
1977年Rizzetto小组在乙型肝炎病人的肝细胞核内，发现了一种新的病毒抗原（delta或δ抗原),并在血清中检出其相应的抗体（Rizzetto M,et al.Gut 1977;18:997)，5年后这一新发现的病毒被命名为丁型肝炎病毒（HDV)，HDV感染基本上是以与HBV混合感染的形式发生。此后各地的研究陆续阐明丁型肝炎的存在及其流行、HDV的特性及其与HBV的关系，以及混合感染的临床过程及其发展结局。
二、流行的现状
我国何时开始发生乙型肝炎流行，迄今尚无较确实的记载。
在60年代初期，我国曾发生全国性的饥荒，广大人群营养不良。此时无黄疸型肝炎流行，因缺乏特异性诊断方法，也难鉴别因饥饿合并的肝损害。发病慢、进展慢、恢复也慢，黄疸出现率低。这一流行状况延续迄今，其中的一些病例目前尚未痊愈，并已诊断为乙型肝炎或其相关的肝硬变。
乙型肝炎在我国流行可能已很久远，有据可查也有30余年。现状是慢性肝病逐渐累积；同时免疫人口也逐渐扩大。近年的大样本人群调查，HBsAg检出率约10%，包括抗HBs和抗HBc的HBV流行率50%-60%。由一些数据估计，我国的慢性无症状HBV携带者（AsC)可能超过1.2亿人。现患乙型肝炎病人为2800万人，现患率约为2770/10万，年发病率约为230/10万。慢性乙型肝炎（CHB)的流行率为0.1%-1%。累计现行的和既往的，我国已约有一半以上人口经受HBV感染。每年慢性HBsAg携带和清除均约0.24%，我国当前慢性HBV感染的发生和消失，可能已保持相对平衡。
AsC是我国HBV传播最重要的传播源。AsC孕妇作为传染源的意义尤为重要。在我国，婴幼儿时期由AsC的母亲传播，是形成人群AsC和HBV贮存库的重要原因。母儿间的传播不仅限于围生期，还延伸至整个学龄前期。婴幼儿HBV水平感染可来自母亲、家庭成员、幼儿园或社会，但多数仍由母亲传染。
日常生活接触传播主要发生在家庭内或公共场所。许多体液中含有HBV，可通过密切接触传播。非注射的和潜在的肠胃道外传播的广泛性，可以解释为何绝大多数有HBV血清标志物者，并无注射或输血的过去史。
据北京等大城市报道，由于在新生儿中广泛推行HB 疫苗接种，儿童中HBV感染的发生率开始有较大幅度下降。
控制HBV感染的曙光已经展现，但流行的现状仍是严峻的。
三、当前的认识
HBV属嗜肝DNA病毒。完全的病毒颗粒有脂蛋白外膜包裹核心，核心由核壳蛋白包裹环状的DNA分子。病毒基因组上已鉴定出至少有4个开放读架、2个增强子和一些其它调节序列。开放读架重叠、并内含调节序列，因而HBV基因组是短小而高效的。
HBV基因组可编码7种病毒蛋白：结构蛋白有装配毒粒的外膜抗原和核壳的HBcAg；功能蛋白有对病毒和细胞具广泛转式激活活性的X蛋白，参与病毒复制的P基因产物DNA聚合酶、核酸酶H和末端蛋白，另一种功能蛋白是分泌型的核壳蛋白HBeAg，可调节宿主的免疫应答。
HBV具亲肝性，主要在肝细胞内复制；其有限的泛嗜性允许其在一些其它组织中低水平复制。
HBV复制经RNA中间体反转录，有反转录活性的DNA聚合酶并无校正功能，HBV是一种易于变异的病毒。
HBV感染广泛的疾病谱是由其感染－免疫状态决定的。T细胞应答可清除感染病毒，也导致感染细胞的损伤。这一免疫过程有众多的细胞因子参与调节。宿主的免疫状态既取决于本身的遗传素质，也与病毒的因素、尤其与病毒的异质性（变异）密切相关。病毒核壳抗原含免疫攻击的靶表位，相应的C基因区段即是变异的热点或聚集区。变异株免疫逃逸使感染持续，病变累积而加重。
近年来免疫学概念有重要进展。T淋巴细胞并不能识别完整的病毒抗原，仅能与提呈在HLA分子沟中的、8-16个氨基酸的短肽（表位）反应。从病毒感染至抗原提呈须经历一个复杂的过程，各个免疫细胞及其细胞因子有各自的、但相互协同的作用。T细胞的细胞毒效应可经细胞坏死功细胞凋亡两种机制，在乙型肝炎的不同时期，两者不同程度的同时参与病变的形成。另外，近年还发现内毒素－单核巨噬细胞－细胞因子网络，与乙型肝炎的肝细胞损伤密切相关，肿瘤坏死因子α是网络中最重要的细胞因子。
我国育龄妇女有很高的HBeAg携带率，导致很高的母婴传播率，婴幼儿感染后有很高的慢性化率，从而形成为HBV感染的高地方流行区。广泛的实践已经证明，婴幼儿HB 疫苗接种是在我国控制HBV的最重要的措施。
HBV通过母婴、血液、性行为和日常生活接触传播，复杂的传播机制使疫苗接种居于预防的首要地位。
慢性HBV感染的自然史免疫耐受的高复制期、同变活动的免疫清除期和复制病毒被清除后的持续稳定期。肝脏是一个表现“沉默”的器官，绝大多数AsC在“无症状”中完成了上述过程。有些病人病变活动发生慢性肝炎、肝硬变和肝细胞癌，病变继续进展也常是“无症状”的，这就成为当前慢性乙型肝病流行的严峻的临床问题。
对血清标志物的认识仍在发展中，HBeAg（－）未必表示病毒复制终止；HBsAg（－）也未必能排除HBV感染。
HBeAg（－）的活动性病变大多由C基因前C区变异毒株引起，仍有持续的病毒复制。
我国人群中约有3%HBsAg（－）的慢性无症状HBV携带者，对临床和流行病学带来一系列有待解决的问题：经HBsAg筛检后的供血仍可引起输血后乙型肝炎；HB疫苗接种后有较高的无应答率，因相当多数的无应答者已是潜在的HBV感染者；我国似有较多的非甲－非戊肝炎，多数可能是漏检的HBV感染，HGV感染的流行情况尚未阐明。
PCR可以检出潜在的HBV血症，已证明HBeAg（－），甚至HBsAg（－）时可能仍存在病毒复制。PCR是分子病毒学研究的重要技术。
一些传统的肝功能试验仍较实用：血清转氨酶（ALT、AST）反映病变的活动性，白／球蛋白定量及其比率反映病变的慢性化，凝血酶原时间延长则反映肝功能衰竭。目前开展的对纤维化的血清学试验，其灵敏性和特异性都较低，只可能有限的提示肝纤维化的动态发展。
国内肝穿刺开展很不普遍。只有肝活组织检查才能判定潜在的病变活动状态、才能适当评估肝纤维化、才能检出早期肝硬变，进行组织病毒方面的检查才能最后除外HBV感染；但病理检查并不能“一锤定音”，甚至有时不能鉴别急性与慢性肝炎。只有临床资料结合组织学表现进行综合分析，才能对慢性肝炎作出较正确的诊断。
影像学的进步已可检出1cm的癌变，手术学也有很大的发展，但当前确诊的70%以上的肝细胞癌，已失去了手术切除的时机和可能。显然，提高手术成功率有手术以外的、更为重要的问题。
在慢性肝炎，感染－免疫状态决定病变的活动性，活动或静止是可以相互移行的时相；但也可以相当稳定，对病变发展的预期须有经常的随访观察。
病毒复制通过免疫机制激发病变活动。在慢性肝病，病毒常有变异，病毒复制水平常较低，病变活动常较潜隐，因有复杂的宿主的病生理机制参与，慢性肝病的进展常较难控制。
炎症－坏死继发纤维化，也主要因炎症－坏死诱发细胞的基因突变。炎症是病毒复制启动的 |
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