| 普通干扰素的半衰期过短,，平均只有4小时, HCV病毒动力学研究表明,当血清干扰素浓度下降或完全清除后，血清内的病毒复制重新加强， HCV RNA负荷增加， 血清干扰素浓度与HCV RNA浓度呈负相关。（图一）  （图一）
聚乙二醇化(PEGylation）的作用 ：
１ 蛋白质药物的PEG化通过下面三个作用达到延长半衰期的目的：
２ 防止肾小球滤过
３ 减少免疫原性
４ 阻止蛋白酶降解  （图二）
干扰素α必须与干扰素受体正确结合，才能激活干扰素应答基因表达，才能发挥干扰素的作用。图二中所示，干扰素与受体结合后，通过信号传导，激活干扰素应答基因，即蛋白激酶PKR，寡腺苷蛋氨酸合成酶及抗病毒蛋白等，发挥激活抗病毒免疫，直接中和病毒的作用。普通干扰素的活性最高，当聚乙二醇化后活性由于PEG干扰了与受体结合，活性明显下降。聚乙二醇干扰素的活性受PEG分子量及PEG在普通干扰素上的结合位点影响，尤其是PEG分子量的大小，PEG分子量越大，对活性的影响越大。 实验表明，聚乙二醇的分子量越大，聚乙二醇干扰素的半衰期就越长。如12KD的聚乙二醇干扰素，佩乐能的半衰期为40小时，而40KD的聚乙二醇干扰素α-2a的半衰期为80小时。  （图三） 怎样选择PEG的大小呢？图三是确定佩乐能的PEG大小的理论依据。PEG分子量越大，半衰期越长，但其抗病毒活性也越来越低。选择PEG大小时既要延长半衰期，使其能一周给药一次，又要最大限度地保留抗病毒活性。佩乐能在延长半衰期的同时，最大限度地保留了抗病毒活性，这一平衡点时的PEG分子量就是12KD，所以，12KD的PEG是最优化分子设计的分子量大小，所以说，佩乐能是最优化分子设计的聚乙二醇干扰素α-2b。先灵葆雅公司做过5KD，12KD，20KD，30KD的聚乙二醇干扰素，5KD的活性最高，但不能满足一周一次；20KD，30KD的半衰期远远超过12KD，但生物活性明显下降，而且，对于一周一次而言，其半衰期过长，有药物蓄积的危险。 基于实验室的基础，先灵葆雅公司提出聚乙二醇干扰素的分子设计原则，即延长半衰期，一周一次，同时最大程度地保留生物学活性，避免PEG分子量过大，造成药物的体内蓄积。  （图四）
佩乐能就是12KD聚乙二醇化的甘乐能, 12KD聚乙二醇干扰素α-2b。（如图四） 佩乐能的分子设计原则是既延长半衰期，达到一周一次，又要避免由于PEG分子量过大，半衰期过长可能造成的体内药物蓄积。通过比较5KD，12KD，20KD，30KD不同大小分子量的PEG，最终确定12KD是最优化的设计。延长半衰期的同时，最大程度保留抗病毒活性。佩乐能仍有30%的肾脏清除率，这一点在临床上极为重要，因为一旦发生严重白细胞或血小板下降，撤药比较容易，而如果完全没有肾脏排除，一旦发生严重血小板或白细胞减少，可能造成撤药困难，危及病人的生命安全。（参图五） 甘乐能聚乙二醇化后即是佩乐能，两者的药代动力学发生明显变化。佩乐能由于分子半径加大，吸收缓慢，肾脏清除率明显下降，是甘乐能的1／10，半衰期是甘乐能的10倍，平均半衰期达40个小时。满足一周一次给药。  （图六）
佩乐能的最大特点是按病人的体重个体化给药，标准剂量是 1.5 µg/kg，一周一次。这是第四周时的药代动力学曲线。图六中可以看到，佩乐能可以持续作用168小时，最低谷浓度仍高于普通干扰素的最高峰浓度，完全满足一周一次给药。更重要的是，由于保留30%的肾脏清除率，佩乐能的浓度-时间曲线呈下降趋势，这可以给骨髓一个“休息”的时间，所以白细胞及血小板下降相对较轻。而且，第168小时停药时，血药浓度迅速下降，便于调整剂量。个体治疗，安全高效。
比较一下两种药物的给药方式，剂量，在欧美的上市时间和临床经验。 先灵葆雅公司的佩乐能无论单药治疗还是联合利巴韦林治疗丙肝，欧盟及美国FDA批准的时间都比 PEG干扰素α-2a早1年以上，至今已有300，000例病人的用药经验，是临床经验最多的长效干扰素，其疗效和安全性得到充分验证。 佩乐能的最大特点是按体重个体化给药，使所有体重的病人获得相同的治愈机会，使疗效最大化，不良反应最小化。 避免给同一个剂量时，体重小的病人疗效较好，但不良反应较重；体重大的病人不良反应较小，但疗效较差的缺点。 佩乐能推荐剂量是 每周一次1.5 µg/Kg， PEG干扰素α-2a的推荐剂量为不管体重大小都为 180µg。  （图七） 佩乐能是聚乙二醇干扰素α-2b，PEG分子量12KD，在延长半衰期，一周一次给药的同时，最大程度地保留了生物活性。半衰期40小时，30%的肾脏清除率，用药48周后停药，只须10-14天就可以从体内完全清除，在保证疗效的同时，充分保证病人的安全性。（参图七） 由于12KD的最优化分子设计，佩乐能保留了甘乐能活性的28%，由于活性较高，达到同样疗效所需要的蛋白质浓度远低于同类聚乙二醇干扰素，48周的谷浓度只有320 pg/ml。
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发表于 2007-2-16 11:19
（图八）
（图九）
