乙肝药物所以动向

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2．3国内外品种状况 2．3．1药典收载的品种 乳果糖用于治疗肝昏迷高氨血症及作为缓泻剂，中、美、英和日本四国药典均收载，1995年中国药典及1996-1998年补充版收载了联苯双酯及其滴丸，葡醛内酯（肝泰乐）及片剂。中国及24版美国药典收载了乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎灭活疫苗；1998年版英国药典及2000年补充版收载了甲型肝炎免疫球蛋白，甲型肝炎灭活疫苗、重组基因DNA乙肝疫苗和干扰素α-2浓缩液。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 1998年中国公布的国家基本药物名录有联苯双酯片剂及滴丸剂，葡醛内酯注射剂及片剂、水飞蓟素（益肝灵）片剂，促肝细胞生长素注射剂，甘草酸二铵胶囊及注射剂，还原型谷胱甘肽注射液、复合结晶支链氨基酸注射剂和胶囊等。 2．3．2上市的品种 2．3．2．1抗肝炎病毒药 1997年美国上市Amgen公司的复合干扰素alfacon-1即干复津（Infergen）治疗慢性丙型肝炎。1998年7月美国FDA首次批准口服利巴韦林加皮下注射重组基因干扰素α-2b（Intron A）用于经α-干扰素治疗无效的慢性丙型肝炎。商品名为Robetron，同年12月批准增加适应证，用于未经干扰素治疗的慢性丙型肝炎和未代偿肝病患者。Glaxo-Wellcome公司的HIV逆转录酶抑制剂拉米夫定于1998年8月在菲律宾首次批准治疗慢性乙型肝炎，商品名为Zeffix。同年12月在加拿大、美国也获批准。并在中国获得一类新药生产批准证书，片剂的商品名为贺普丁（Heptodin）。 中国在1996-1999年有近十家企业获得重组基因α-1b、α-2a和α-2b干扰素生产文号，均可用于治疗病毒性肝炎。 2．3．2．2免疫调节剂 美国SciClone公司免疫调节剂α胸腺素（Zadaxin）1997年首次在意大利批准上市，可单用或与α-干扰素或拉米夫定合用治疗慢性活动性乙型肝炎，同年也获得中国药品进口许可证。 中国海南中和药业公司研制的注射用胸腺五肽和昆明白马制药厂等3家企业研制的注射用抗乙肝转移因子或抗乙肝胎盘转移因子也分别于1997-1998年取得生产文号。1991年广州空军医院和阳江制药厂研制的一类新药注射用促肝细胞生长素于1998年转为正式生产文号，在此期间有近10家企业相继获准投产。新开发的制剂促肝细胞生长素颗粒剂于1997年获得生产批文。 2．3．2．3抗肝损伤药物 1996-1999年国内外均没有研制新的合成抗肝损伤药物。在此期间中国有19种中成药批准生产。 2．3．2．4抗肝昏迷药物中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 1996-1999年国内外均没有新产品上市。 2．3．2．5疫苗 1996-1999年，国外有3种甲肝疫苗，1种甲肝与伤寒复合疫苗和1种乙型肝炎免疫球蛋白上市。在此期间，中国研制的甲肝减毒活疫苗、重组酵母乙肝疫苗和基因工程乙肝疫苗等3种疫苗也获得生产批文。 1996年以来国外申请行政保护的肝炎治疗药有1998年9月美国安进公司的复合干扰素interferon alfacon-1，商品名干复津。1999年5月Glaxo-Wellcome公司的拉米夫定口服液，商品名Epivir-HBV，尚在实质审查中。 1996-1999年获准进口的肝炎治疗药有意大利的腺苷蛋氨酸400mg和500mg注射剂及注射用粉针剂（美思泰），日本的复方甘草甜素25mg片剂、100mg/5ml及40mg/20ml针剂（强力新C），荷兰的乳果糖粉剂（10g）及液剂667g/L×300ml，意大利的谷胱甘肽300mg和600mg针剂（甘拉定）、300mg和600mg粉针剂（泰特），胸腺肽5mg/ml×3.5ml针剂（日达仙）和日本的甲肝疫苗（爱巴苏）针剂（500IU/份）等。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 表6对1981-1999年国内外批准用于治疗和预防肝炎的各类药物作了统计。 2．3．3研制中的新药中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 国外对治疗肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药，近年来利用已建立的肝炎病毒转染细胞或转基因细胞模型和肝炎动物模型，遴选疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂和HIV逆转录酶抑制剂进行治疗乙型肝炎的临床试验。而抗丙型肝炎病毒药一般从广谱抗病毒药和RNA病毒抑制剂遴选，近期已进入Ⅱ-Ⅲ期临床试验的药物有如下几个品种： 经Ⅱ-Ⅲ期临床试验因疗效欠佳或毒性较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦（famciclovir）、洛布卡韦（lobucavir）和非阿尿苷（fialuridine）等。Interferon Sci公司的alfa-n3干扰素经Ⅱ期临床，表明对丙型肝炎无明显疗效也已停止试验。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 我国近期已批准临床的有泛昔洛韦和α胸腺素2个品种，1996年中科院毒物所曾对靶向药物乳糖胺人血清白蛋白单磷酸阿糖腺苷（L-HAS-Ara-AMP）进行临床前研究，近期未见获准进行临床试验的报导。 1996-1999年国外正在研制的其它肝炎治疗药共有52个，已进入Ⅰ-Ⅲ期临床试验的有21个品种，其中mivotilate是韩国YuHan公司研制的抗肝损伤药物，结构类似于马洛替酯（malotilate），药动学性能较好，无血液毒性，有较好的开发前景。经Ⅱ-Ⅲ期临床试验因疗效差，毒性大，而停止开发的有6个品种，其中有鲁非罗尼（lufironil）、沙非罗尼（safironil）和依布硒（ebselen）等。1996年提交上市申请的水飞蓟宾复盐至今仍未获批准。 我国已批准临床试验的抗肝损伤药有双环醇（bicylol），这是我国创制的联苯双酯的衍生物。此外，已上市新药开发的新制剂有马洛替酯缓释片，软胶囊和乳剂，注射用还原型谷胱甘肽和甘草酸二铵葡萄糖注射液以及18种中成药。 中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 2．4存在的问题和差距 （1）针对病原体的抗肝炎病毒药为数极少，近几年仅少数几种生物制品投产，不能满足临床用药需要。 （2）热门产品竞相研制、投产，低水平重复十分严重。1991年我国首先研制成功的一类新药促肝细胞生长素，在短短几年时间里，有近10家企业仿制和投产，造成产品供大于求。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM （3）新产品的开发有严重的急功近利倾向。一些企业热衷于研制性能相近的四类新制剂，而不愿投资于扩大适应证的五类新药。利巴韦林的水溶性较好，在25℃水中溶解度为3%左右，开发口服液制剂，十分畅销。其后，有7-8家企业相继开发了颗粒剂、泡腾颗粒剂和分散片，而治疗丙型肝炎的适应证尚未在我国开展研究。 （4）疫苗接种的普及率不高。1987年WTO建议HBV携带率在2%以上的国家应对易感的高危人群和新生婴儿实施免疫接种。目前我国城镇居民乙肝疫苗的接种率达90%，农牧地区不到50%，边远山区仅10%，需大力开发基因工程疫苗，进一步降低成本才能实施全民防疫计划。 （5）植物药的研制水平有待提高。1995年完成的全国中药资源普查，证实中药资源总计12807种，其中植物11146种，动物1581种，矿物80种，如此丰富的资源是开发肝炎治疗药十分有利的条件。但迄今获得生产批文的肝炎治疗药95%以上是复方制剂，对有效成分的分离和鉴定仍然是新药科研开发的薄弱环节。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 2．5重要类别和重点品种 2．5．1治疗乙型病毒肝炎的药物 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，为无囊膜的双链DNA病毒，进入细胞内能形成共价闭合环状超螺旋HBV基因组cccDNA，复制过程需逆转录酶和DNA聚合酶参与，这两种酶的抑制剂能抑制HBV复制，但不能从细胞内清除cccDNA，而HBV能以残留的cccDNA为模板转录、拷贝、复制新的病毒，这是目前临床试验的抗乙肝病毒药物在停药后易产生"反跳"的主要原因之一，今后开发抗乙肝病毒新药应综合两方面的功能：其一，抑制基因前体向cccDNA转化，其二，降解或干扰细胞内cccDNA池。部分疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂和HIV逆转录酶抑制剂均具有第一种功能，而具有第二种功能的药物目前尚在进行临床前的探索性研究工作。 阿昔洛韦是疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，80年代末至90年代初国内外都进行大量的临床研究，结果表明口服给药无治疗作用。临床疗效较好的给药方案是静脉滴注7.5mg/kg，一日2次，疗程60天，加用肌注纯化人血白细胞干扰素1MIU，一周3次，连用4周，其后为一周2次，续用6周，随访12个月。对表面抗原（HBsAg）无阴转作用，e抗原（HBeAg）和HBV DNA的阴转率分别为25.0%和27.6%。此适应证未获药政部门的认可。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 拉米夫定是近期在美国及十多个国家和地区批准临床使用的HIV逆转录酶抑制剂。口服100mg，一日一次，疗程52周。HBeAg的阴转率为17%，连续治疗2年或3年，HBeAg阴转率分别为27%和40%，其远期疗效有待评价。英国和香港的药品目录标价，一盒100mg×28片，分别为79.94英镑和720港元；中国计委公布的进口药品价格，一盒100mg×14片的零售价为266元人民币。按52周一疗程计算，仅药费支出分别为1039英镑、9360港元和6916元人民币。若连服3年，将超过2万人民币。我国有1.2亿乙肝病毒携带者和近3000万出现临床症状的乙肝病人，假设有1%用拉米夫定治疗，对整个国家和病人而言，都是难以承受的经济负担。 2．5．2治疗丙型病毒性肝炎的药物 丙型肝炎病毒（HCV）属黄病毒科有囊膜单股正链RNA病毒，传染性不如HBV强，但有80%转为慢性肝炎，长期（约10年）单项转氨酶持续升高者，近20%将罹患原发性肝癌。各种丙型肝炎疫苗尚在研制中，国外批准用于治疗的抗病毒药是几种血源和基因工程α-干扰素，HCV RNA的阴转率为20-30%。中国医药资讯网WWW.YY2000.COM 1998年7月，美国FDA批准利巴韦林和基因工程α-2b干扰素联合用药治疗丙型肝炎。体重75kg以下者口服利巴韦林200mg，一日5次；体重大于75kg者，一日6次；加用皮下注射干扰