近年对HCV感染研究的另外一个重要进展是应用于HCV感染不同阶段的各种诊断方法。主要体现在HCV核酸诊断的标准化、HCV核心抗原的检测和肝纤维化、肝硬化的诊断。为了便于不同检测中心、不同检测试剂间检测结果的对比,欧美等国家将HCV RNA的检测结果经过标准化以后以国际单位表示。对HCV核心抗原检测试剂的研究已经将HCV核心抗原检测逐步应用于感染的诊断、抗病毒治疗的监测等。目前,我国有5个厂家生产HCV RNA的核酸诊断试剂获得国家药品和食品监督管理局批准,但是,对于标准化还缺乏有力的研究加以支持,需要加以研究而完善。在国家“十五”科技攻关项目支持下,我们已经建立了HCV游离核心抗原的检测,但HCV总核心抗原的检测试剂还需要进一步开发,以满足临床的需要,并且,应当不断完善,提高质量和检测的敏感性,做好质量控制,从而推广于临床。 对于慢性HCV感染诊断的一个研究热点是纤维化的预测和诊断。慢性HCV感染病程经过隐匿,往往发展至终末期肝病才就诊。有研究表明,一旦发生失代偿并发症,具有一个以上并发症的慢性丙型肝炎患者生存率低于仅有一个并发症的慢性丙型肝炎患者[7],因此,尽早明确肝纤维化和肝硬化的诊断对于控制疾病进展,降低肝硬化的发生有重要作用。近来,国际上建立了一些无创性的慢性HCV感染肝纤维化和肝硬化的诊断方法[8, 9]。这些检测方法简便易行,由于无创伤而易于在临床推广,易于被患者所接受,但是,这些指标的设立还需要结合不同患者的特点,在更广泛的患者中加以验证。我们在这方面的工作还需要加强,以建立适合我国慢性丙型肝炎的无创性肝纤维化、肝硬化诊断方法。 目前,慢性丙型肝炎有效的抗病毒治疗仍是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗。美国肝病学会、欧洲肝病学会对于治疗的推荐意见均是基因1型感染者为48周疗程,非基因1型感染者为24周疗程。近来的研究表明,在干扰素治疗中病毒的动力学变化可以帮助我们采取更加个体化的治疗。对于基因1型病毒感染患者接受聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗的过程中,如在初始治疗3个月后,仍未达到血清HCV RNA水平下降2 log10(早期病毒学应答,EVR)往往预示治疗失败,可以停止治疗。以往研究已经发现,干扰素α联合利巴韦林治疗24周后血清HCV RNA仍然高于检测阈值者几乎很难获得持续病毒学应答(SVR),即使继续治疗达1年也难以提高SVR,对于这部分患者而言,停止治疗也可以认为是正确而合适的。总之,个体化的治疗是根据初始治疗中出现病毒学应答而不是无应答来调整治疗方案[10]。在这些研究的基础上,近来一些研究显示,仅仅12至16周疗程对于基因2型和3型感染的患者也是恰当的,经过初始的4周治疗即可将病毒水平降低至检测水平以下(快速病毒学应答,RVR)[11, 12]。但短疗程取得应答治疗需要高剂量的利巴韦林而不是常用的剂量。虽然可能受益于短疗程治疗的仅仅是少部分患者,为选择性的人群,特别是治疗前低病毒负荷的患者,而且,RVR也不是SVR的替代标志。但是,很显然,这些研究表明,在慢性丙型肝炎治疗中,不再是一个固定的剂量和疗程适合于所有的患者,对不同的患者应采取不同的治疗方案。 在影响慢性丙型肝炎抗病毒治疗因素的研究中,胰岛素抵抗是近年来引起关注的重要因素之一。本期作者朱斌等研究了血清瘦素水平、胰岛素抵抗于慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答的相关性,发现干扰素α-2a
治疗的40例慢性丙型肝炎患者中,获得SVR的患者较未获得SVR的患者有较低的血清瘦素水平、胰岛素抵抗指数和体重指数,并且多变量分析显示血清瘦素、胰岛素抵抗是慢性丙型肝炎抗病毒治疗获得SVR的独立预测因子。事实上,肝脏脂肪变性是慢性丙型肝炎的一个重要的组织学特征,往往伴随着肥胖,嗜酒,2型糖尿病和高脂血症等。体外研究和转基因鼠研究显示,基因1型HCV的核心蛋白导致肝细胞内的脂肪积聚。值得注意的是,抗病毒治疗后,病毒相关的肝脏脂肪变性可以消退,而宿主相关的肝脂肪变性未发生变化。而且,慢性丙型肝炎肝脂肪变性的发生往往和基因型有关,脂肪变性对肝纤维化的影响也与基因型有关[13]。由于肥胖和2型糖尿病等代谢紊乱与胰岛素抵抗有关,今后的研究应该明确在慢性丙型肝炎中,胰岛素抵抗和脂肪变的因果关系,从而在治疗中不仅仅以胰岛素抵抗、血清瘦素来预测抗病毒治疗的效果,同时,根据两者的因果关系进行有效的干预治疗,从而获得更高的SVR。此外,朱斌等的研究中获得SVR与未获得SVR者之间,胰岛素抵抗指数和体重指数都有很大的重叠,所以,很难用一个明确的阈值来预测抗病毒治疗的结果。 朱斌等的研究体现了结合我国患者的实际情况进行科学研究的敏锐性,但可以在今后进一步深入探讨,以说明更深入的科学问题和为临床提供明确的指导标志。 在欧美国家和日本,HCV感染是肝细胞癌(HCC)的主要的原因,我国在乙型肝炎疫苗推广后,在疫苗接种人群中,HCC发病率显著下降,但是,对于HCV导致肝癌作用的研究还比较少,我国学者对包括3 201个病例和4 005个对照的对照研究进行荟萃分析,发现乙型肝炎病毒(HBV)和HCV合并感染是我国HCC发生的高危因素,我国现阶段仍以HBV感染对HCC发生的影响大于HCV的作用[14]。但遗憾的是我们还不清楚HCV在HCC发生中的作用在近年来的变化,特别是对今后一段时间内HCC发生的变化趋势的影响。由于HCV相关HCC的发生和HBV相关HCC的发生不同,前者往往发生于已经发生肝硬化的患者,因此,对于HCV相关HCC发展趋势的了解将利于制定相应的政策和检测方案,以降低HCV终末期肝病的发病率和病死率。对于HCV相关HCC手术切除后预防复发的治疗也应该加以研究,干扰素在HBV相关HCC治疗中的应用经验可以加以借鉴。 从本期发表的一些研究结果来看,我们对丙型肝炎的研究已经更关注于具体的科学问题和临床实际,但研究的病例数还较少,还缺少大样本的随机双盲对照研究,这是我们共同努力的方向,从而解决更具体的科学问题,满足临床需要。 |