从生物学角度看肝癌

2002落叶

汤钊猷,男,1930年生,广东新会人。国际著名肝癌研究学者,小肝癌研究奠基人。中国工程院院士,美国和日本外科学会名誉院士。

     汤院士1954年毕业于上海第一医学院。曾任上海医科大学校长、国际抗癌联盟(UICC)理事、中国工程院医药卫生学部主任、中华医学会副会长、中国抗癌协会肝癌专业委员会主委。现任复旦大学肝癌研究所所长。

     汤院士最早系统地提出“亚临床肝癌”新概念,主编英文版《亚临床肝癌》专著,国际肝病学奠基人Hans Popper称“这一概念是人类认识和治疗肝癌的重大进展”。它使肝癌手术切除后5年生存率提高1倍,使肝癌从“不治之症”向“部分可治之症”转化。近年又投入肝癌转移复发的研究,最早建成转移性人肝癌模型系统。

    

     我国肝癌发病率居世界之首,肝癌是我国第二位癌症杀手,是全球第三位癌症死因。过去肝癌患者生存5年以上者罕见。由于早期诊断与手术切除,目前肝癌已由不治之症变为部分可治之症。我所至今已有1112例肝癌患者生存5年以上,其中约六成患者为小肝癌切除术后。

     然而,近20年小肝癌切除的5年生存率已不再提高,究其原因,主要是术后转移复发率高,而癌转移复发归根到底是由于癌的生物学特性。如果我们能从生物学角度看肝癌,将会在临床出现一个崭新的视野。需要说明的是,本人只是一名肿瘤外科医师,对生物学并无功底,所谈只是个人的粗浅认识。

    

    肝癌临床进展的历史背景

     过去百余年肝癌的临床进展在不同时期有不同的背景。19世纪末和20世纪初,由于病理学的进步,肝癌的病理分型出现,奠定了肝癌科学研究的基础。20世纪50年代,解剖学的进步导致肝癌的规则性切除,肝癌切除术成为肝癌唯一可能获得根治的治疗手段。

     20世纪60年代免疫学的进步是肝移植得以开展的基础。20世纪70年代,还是免疫学的进步——甲胎蛋白用于临床,使肝癌的早诊、早治得以实现。20世纪80年代影像医学和局部治疗的问世得益于物理学的进步。20世纪90年代分子生物学和21世纪初系统生物学的突飞猛进,预示生物学将成为影响肝癌临床进步的关键。

    

    从病理学角度和从生物学角度看肝癌的异同

     为什么强调从生物学角度看肝癌?从DeVita主编的《肿瘤学》2005年版可以看出,分子生物学和生物治疗已提高到一个新的高度。2004年Nature Medicine一篇文章指出:“癌症研究的革命可归纳为一句话——癌症基本上是一种遗传性疾病”。的确,癌症的发生发展源于细胞遗传特性的改变,不从生物学角度去看,难以抓住肝癌本质并采取对策。

     从病理学和从生物学角度看肝癌有明显不同:

     1. 诊断的重点前者重形态,后者重生物学特性(侵袭性、转移潜能和转移靶向等);

     2. 治疗目标前者在于消灭肿瘤细胞,后者则旨在改变侵袭性、降低转移潜能;

     3. 应用手段前者有手术、放疗、化疗和局部治疗等,后者则注重生物治疗(如针对癌靶分子的靶向治疗、基因治疗、瘤苗、反义核酸、免疫治疗和分化诱导治疗等);

     4. 预后指标,前者重形态相关的生物学特性(如血管侵犯);后者则为基因谱/蛋白谱相关的生物学特性(分子分型等)。

    

    肝癌生物学特性的核心:侵袭转移

     1. 肝癌侵袭转移潜能的来源

     侵袭转移是肝癌生物学特性的核心,其起源至少有两种可能。一是“在癌进展过程中通过克隆筛选而获得并逐步加强”,二是来源于原发瘤。

     传统理论认为,癌在其进展过程中由小变大,侵袭性强、转移潜能高的细胞也由少变多。但我们与美国国立癌症研究所合作,用芯片技术比较不同手术标本发现,大肝癌和小肝癌基因差别极小,而有转移和无转移的标本(不论肿瘤大小)基因差别极大。提示肝癌的侵袭性强弱在原发瘤阶段(即使小肝癌)即已存在。

     国际抗癌联盟最新版(2002年)的肝癌TNM分期,将旧版(1997年)中所有大于或小于2 cm的字样删去,而保留血管有无侵犯。肿瘤大小曾经是(将来仍然是)影响患者预后的重要因素,但根本的因素是肿瘤的生物学特性,即使小肝癌,也可以有生物学特性很差的。

     我个人认为,肝癌侵袭转移潜能主要在原发瘤阶段形成,其恶性程度取决于环境致癌因素和机体状况,但在癌的进展过程中可逐步增强。

    

     2. 肝癌侵袭转移特性不仅是癌细胞的局部特性,而且在全身都有反映,它可表达在癌细胞、肿瘤血管内皮、微环境甚至癌周的正常肝组织

     肝癌侵袭转移特性的形成,在外受环境致癌物的影响,而在体内则可能是“机体-微环境-癌细胞”三者互动的结果。

     我们在建成高转移潜能人肝癌细胞系MHCC97的基础上,以此为瘤源,又分别建成转移潜能和转移靶向不同的细胞系。例如通过肺克隆筛选,培育出肺转移潜能不同的细胞系,将此细胞在淋巴结的环境中培育,则获得向淋巴结转移的细胞系。

     通俗而言,同一个老祖宗的不同后代,有搞文的,有搞武的,其所以不同,是受到环境因素的影响。同样,微环境可影响癌细胞的转移潜能和转移靶向。

     我们过去一直认为,肝癌转移特性主要表达于肝癌细胞,我们的确从比较不同手术切除标本和比较不同转移潜能细胞系的研究中,找到一些转移相关基因和蛋白。

     如我们与美国国立癌症研究所合作,发现第8对染色体短臂(8p)丢失与人肝癌转移有关(Cancer Res 1999)。后来我们还发现位于8p的肝癌转移抑制基因HTPAP(Oncogene 2006),转染该基因后,人肝癌裸鼠转移模型的肺转移减少。

     我们在比较有转移和无转移手术标本后发现,153基因预测模型可预测人肝癌的转移倾向;骨桥蛋白是153基因最主要的表达蛋白之一,而抗骨桥蛋白抗体可抑制人肝癌裸鼠转移模型的肺转移(Nature Medicine 2003)。而且我们进一步研究证实,临床患者血浆骨桥蛋白浓度与肝癌预后呈负相关。

     用蛋白质组技术比较不同手术标本,发现热休克蛋白27(HSP27)也是人肝癌转移相关的重要蛋白,有转移的肝癌HSP27过渡表达,而无转移者则不表达。用蛋白质组技术,比较高低转移潜能细胞系,发现CK19蛋白与高转移潜能有关,CK19表达者,门静脉癌栓发生率高(Mol Cell Proteomics 2004)。

     但后来发现,从肿瘤血管的内皮细胞中也可以找到转移相关分子。我们发现肝癌血管内皮PDGFRα的过度表达与肝癌的高转移潜能有关,高转移潜能细胞系PDGFRα的表达明显高于低转移潜能细胞系者,用PDGFRα的抑制剂ST571可抑制裸鼠模型的肺转移,与干扰素合用效果更好(Clin Cancer Res 2005)。

     抗转移靶点除从癌细胞和肿瘤血管内皮寻找外,还可从微环境中寻找。我们发现肺提取物可促进肺转移潜能肝癌细胞的侵袭性,其中H5蛋白可能与之有关。另外还发现淋巴结提取物可促进淋巴结转移潜能肝癌细胞的侵袭性,并找到一个趋化因子XCR1在淋巴结高转移潜能细胞的表达高于无淋巴结转移的肝癌细胞。

    

     3. 机体免疫与肝癌侵袭转移——研究癌转移的一个薄弱环节

     曾有研究报告认为,由遗传调控的细胞免疫反应下降是乙型肝炎患者发生肝癌的重要危险因素。出乎意料的是,我们与美国国立癌症研究所合作,竟在癌周肝组织中发现17个免疫相关基因也能预测肝癌转移。

     上述研究结果说明,肝癌的侵袭转移特性是机体(神经、内分泌、免疫)、微环境与癌细胞三者互动的结果,而不是孤立地存在于癌细胞的。从这点出发,治疗肝癌的视野就更为宽广,不仅可从消灭癌细胞入手(这是过去几十年的重点),而且还可从提高机体抗癌能力和改造癌的微环境等入手。

    

2002落叶

从生物学角度看肝癌的临床意义

     2005年我不知情地当选为美国外科学会名誉院士,对方当即邀请我在肿瘤外科杂志上写一篇述评,在这篇述评中,我以为“21世纪初,生物学将是影响肝癌进展的关键因素”(J Surg Oncol 2005)。从生物学角度看肝癌,在临床思路上将和过去有明显的不同。

     当前肝癌临床治疗十分活跃,办法日新月异,除癌症治疗传统概念的四大疗法(手术、放射治疗、化学治疗、生物治疗)外,又出现了局部治疗、肝移植、靶向治疗等新的方法。但所有的疗法,几乎无一例外,均面临治疗后转移复发这个瓶颈问题,使疗效难以进一步提高。

     现在热火朝天开展的肝癌肝移植也遇到同样的问题,而且由于免疫抑制剂的应用,使转移复发问题更为复杂。从生物学角度看肝癌至少有如下重要临床意义。

    

     1. 肝癌防治的总思路

     有人问,转移复发是晚期癌症的问题,是否值得花大力去研究,是否应将重点放在一级(病因预防,如用乙型肝炎疫苗预防乙肝,从而降低肝癌发病率)和二级预防(早期发现、早期诊断和早期治疗)上。

     重点放到一级和二级预防这无疑是对的,这也是我国肝癌研究过去30多年所走过的路,而且也已经取得一些成效。但如上所说,近年的研究表明,即使早期手术切除小肝癌,5年内仍然有50%左右的转移复发率。基础研究也提示,肝癌转移潜能的获得发生于原发瘤阶段。

     这说明早诊早治曾经是(将来仍然是)影响预后的重要因素,但根本的因素是肿瘤的生物学特性,而癌的转移复发正是癌生物学特性最集中的表现。如果说要攻克癌症,这个问题就成为无法回避的问题,如果迟早要研究,迟研究不如早研究。

    

     2. 肝癌诊断

     对于肝癌的诊断,在指标上,过去主要是“诊断”指标,今后将加上“预后”指标;过去只需回答肝癌的“是与否”,今后还需更准确回答肝癌的“好与坏”(恶性程度);过去主要是细胞和蛋白水平,今后将增加分子水平;诊断的核心过去是肝癌的特异性,今后将强调肝癌的生物学特性。

     实际上近年文献已逐步反映从生物学角度看肝癌在诊断方面的变化。2004年肝病的顶级杂志Hepatology有一篇编者按指出,用基因表达谱作肝癌的分子分型“为肝癌提供了一个新视野”。

    

     3. 肝癌治疗的选择

     过去肝癌的治疗选择主要取决于肿瘤的大小、数目与范围,而从生物学角度看,则还要同时考虑肿瘤的生物学特性;过去治疗方案的决定主要考虑如何尽可能多地消灭肿瘤,今后则还要更多考虑如何平衡消灭肿瘤和保存机体这两个方面。

     近年微创观念成为肝癌治疗的一大趋势,例如狭义的用腹腔镜手术代替部分开腹手术、用局部切除代替肝叶切除、用降期后切除代替勉强的一期切除、用局部消融代替部分手术切除等。微创观念之所以成为当前趋势,主要是认识到预后主要取决于癌的生物学特性,因此治疗上既要消灭肿瘤,又要最大限度地保存机体。

     越来越多的资料表明,对小肝癌而言,不少局部治疗的疗效已接近手术切除。如5年生存率:射频消融为48%(Lencioni等2005),经皮乙醇注射为60%(Ebara等2005)。肝移植对较小肝癌的治疗地位已经得到公认,与切除或局部治疗相比,无瘤生存率明显较高。但无论是从手术创伤,还是从免疫抑制的角度来看,肝移植都属于巨创手术,这一点连肝移植创始人Starzl也意识到。他最近也从“微嵌合现象”的角度探索少用甚至不用免疫抑制剂的可能性,使肝移植的巨创向微创转变。

    

     4. 干预策略

     从生物学角度看肝癌,生物治疗在干预癌侵袭转移方面将起关键作用。DeVita新版《肿瘤学》“癌症治疗新探索”一篇中列举了6类新探索,其中5类属于生物治疗,即基因治疗、肿瘤瘤苗、细胞转输治疗、抗血管生成剂、基因表达的反义抑制。

     有荟萃分析研究表明,对肝癌转移复发的随机对照试验中,有苗头者几乎多属于生物治疗,如干扰素、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)、维A酸类。近年还有报告用甲醛瘤苗和树突状细胞负载肿瘤裂解物的瘤苗等。

     我们也从手术标本和遗传背景相仿高低转移人肝癌细胞系中筛选到一些肝癌转移新靶点,这些新靶点将可能提供肝癌转移的预测指标,并针对这些靶点设计抗转移新药、多肽、反义核酸、基因治疗以及其他抗转移新途径。但所有这些都需要临床转化后才能获得最终评价。

     生物治疗具有战略意义并不否定过去的四大疗法以及近年的局部治疗和肝移植等,相反是使过去的这些疗法获得新的生命力,问题是如何使之应用更得当。近年不少文献发现手术切除、局部消融、化疗等如加上干扰素治疗将进一步提高疗效就是一个例子。

     如果说21世纪将是生命科学世纪,那么从生物学角度看肝癌,将给我们提供一个新的视野。癌转移复发的研究毕竟是当前癌症研究的大课题,而且是提高包括肝癌在内所有癌症疗效的关键。据我们的有限经验,在转移复发的领域内,很多是共性的东西,为此研究肝癌转移复发,对其他实体瘤也有参考价值

2002落叶

汤钊猷院士提出新主张：从生物学角度看肝癌

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