认识药物之六：新药开发--临床人体试验设计与疗效观察

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———————————————— （作者声明：如有媒体转载本文，必须征得本文作者和网站同意） 认识药物之六：新药开发--临床人体试验设计与疗效观察 颖河 前面讲的是新药临床试验流程和规则。下面我们来看看新药临床试 验研究中需要特别关注的几个重要问题和原则。 一 如何客观地观察和判断药物的疗效 根据疾病症状及其最终结局的不同特点，可以把药物的治疗效应分 为两种，一种是质反应，另一种是量反应。药物的质反应是“全” 或“无”的，要么有效要么无效，没有中间状态。例如抗狂犬病疫 苗对狂犬病人的存活与死亡，避孕药之避孕成功或避孕失败，接种 疫苗免疫之成功与失败等均属于这一类情况。比如基于可以理解的 理由，一种新型避孕药的避孕成功率必须接近100%，才会被视为有 效；如果只有80%就会被视为无效，尽管对很多药物来说80%的有效 率已经是相当不错了。 某些疾病是致死性的，如狂犬病的死亡率为100%。在新型抗狂犬病 疫苗(新药)的临床试验中，如接种该疫苗的狂犬病病人能存活或延 长生命，即可视为有效，如接种该疫苗的病人仍然死亡就属无效。 假如接种该疫苗的狂犬病人没有人死亡或者只有1%或10%的人死亡， 大体上就可判定该疫苗有效。因为这种情况下药物的疗效不是有效 就是无效，没有中间状态，对这类特殊疾病的药物疗效的观察和判 断指标相对比较简单和明确，不容易出现混淆。但总的来说这一类 疾病比较少见。 然而药物对大多数疾病症状的疗效，只能用量反应来衡量。有些 “量”反应的量化标准比较清晰，如降高血压药物的降血压疗效， 退烧药对发烧的疗效等可以采用量化指标来衡量。还有很多药物量 反应指标难以量化，如镇痛药对缓解疼痛症状的疗效，镇静催眠药 对焦虑症和失眠症的疗效等，这时候药物的疗效表现为强或弱，缺 乏客观的指标。另外，医生和病人对药物的心理期望也会影响药物 疗效以及对疗效的观察和判断。由于这些原因，需要采用科学的临 床试验设计方法，来客观观察和判断药物的临床疗效。 二 安慰剂和安慰剂效应 现代医学如何看待心理层面的因素对药物疗效的影响？药理学中采 用安慰剂效应(placebo effect)这样一个概念对此进行描述。 何谓安慰剂？安慰剂是不含任何药理活性物质的制剂，这种制剂只 在医学实验中使用的。安慰剂的外观如大小重量，颜色，甚至味道 等感官指标与试验的新药相同或相似。安慰剂的固体制剂通常由淀 粉等加上其它的赋形剂制成，注射制剂则主要由生理盐水组成。由 于病人和医生对药物治疗具有向好的方面设想的期望心理，使用安 慰剂常常也可以“产生”一定程度的效应，这一现象称为安慰剂效 应。 对一些在发病机理上与精神情绪等心理层面因素有关的疾病或症状， 如胃十二指肠溃疡，疼痛，高血压，焦虑症，失眠症等，安慰剂疗 效一般可达10-30%甚至更高。某些得到病人高度信赖的医生，使用 安慰剂甚至能达到50-80%的疗效。安慰剂效应因人而已，就是说与 不同的人以及人的不同状态有关，病人使用安慰剂后是否产生效应 及其效应的大小和强弱均无法预测。然而安慰剂效应持续时期很短， 长期无效。 在新药临床试验中使用安慰剂作为对照，可以最大限度地消除心理 因素对药物疗效的影响，已经成为世界各国新药临床试验中必须遵 守的一个基本原则。但对一些能严重影响病人生命和健康的疾病和 症状如恶性肿瘤，仅仅给病人使用不含任何药理活性物质的安慰剂 是不道德也是不可取的。这时可不用安慰剂或只能在接受了某种标 准治疗的基础上使用安慰剂，有时候也可以与某种已知的有确定疗 效的药物进行比较。 三 对照试验及试验分组 在一个经过细心设计的临床试验方案里，病人被分为几个小组并同 时开始接受治疗。(1)新药治疗组，(2)不同剂量的新药治疗组， (3)接受一个已知的有确切疗效的药物治疗组，这一组也称为阳性 对照组，(4)接受安慰剂治疗组，(5)不接受任何药物治疗组，只在 某些较轻的疾病时设置。每一组的病人应该患有同样的疾病，并且 病情的严重程度和发展阶段也基本相似；病人的年龄体重等一般身 体状况条件也应该尽量相同。 四 随机化原则 参加试验的所有病人应该被随机地分入不同的组中去，称为随机化。 随机化分组是统计学的基本原则。根据这一原则，无论是医生还是 病人，都不能自主决定哪些病人可以进入哪一个试验组接受何种治 疗，病人将进入什么实验组完全由一些随机产生的数字或编号来决 定。这种随机方法可以避免试验人员在分组时有“意识”地挑选病 人，比如挑选病情较轻的病人分入新药治疗组。随机化原则能最大 限度地消除试验中人为因素造成的误差，在整体上保证分布在药物 试验组与各种对照组中的病人具有比较相似的统计学特征，在分析 药物疗效时具有可比性。 五 盲法试验原则 与随机化原则一样，盲法原则也是为消除人为试验误差而设置的， 是统计学中的基本原则。在日常临床实践包括新药临床试验中发现， 病人的倾向性和强烈的期望会影响治疗效果；医生和护士等人员， 既可以通过各种有意或无意的暗示来影响病人，从而影响疗效，又 可能在观察，判断，收集，解释，分析药物疗效时，出现一定的主 观倾向。比如，倾向于作出对新药有利的判断，收集有利的数据， 而忽视对新药不利的数据等等。这种主观倾向通常会导致程度不等 的试验偏差。 除了使用安慰剂对照，采用随机化分组等措施外，另一个在试验中 避免这一类偏差的重要方法是采用“盲法”(blind)。 有两种“盲 法”，一是“单盲”，即只有试验人员知道--但受试病人不知道-- 什么病人服用的是新药或者是安慰剂；另一种是“双盲”，即试验 人员(医生，护士，包括不涉及病人的资料分析人员)和病人均不知 道服用的是新药或是安慰剂。 在双盲的情况下，由第三方的不与病人直接接触的人员按照预见设 计好的试验方案，把新药和安慰剂等交给医生护士。医生护士在 “盲态”下给病人使用药物，观察药物疗效和收集病人的资料，然 后把资料交给同样“盲态”的资料分析人员去分析。只有在最后需 要比较新药与对照组的疗效时，处于“盲态”的试验人员和病人才 会知道真实情况。 2001.3 ————————————————