认识药物之四：新药开发--从试管到动物

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———————————————— (作者声明：如有其他媒体转载本文，必须征得本文作者和网站同意) 认识药物之四：新药开发--从试管到动物 颖河 科学家们有时很幸运，可能较快地要找到想要的化合物--比如前 面所说的那个酶抑制剂。但通常他们要在试验中一个个地检查几 百个，几千个甚至上万个化合物。他们把这些化合物加入试管里 与酶混合或者加入培养的细胞，观察会产生什么样的效果，是抑 制或是增强酶的活性或根本毫无影响？绝大部分化合物在这些试 验中被淘汰，只有少数的比如说有十到上百种化合物可能表现出 程度不等的作用。 如果已经有该酶蛋白的氨基酸序列和高级结构等资料，了解酶蛋 白分子的酶活性中心部位，还可以在计算机上模拟并分析这些候 选的药物化合物与酶蛋白分子之间的结合。有时候计算机常常能 给出令人满意的分析结果，即新的化合物应该具有什么样的结构， 才会更有效地抑制或激活酶蛋白的活性。这种技术称为计算机辅 助的结构-效应关系药物设计，可以明显缩短新药研究周期。 然 而计算机无论如何它并不能给你最终答案，并且有时也会给出一 些不正确的建议。最后科学家还得回到实验室去，在试验中一步 步地检验分析由计算机设计筛选出来的每一个化合物。 在不断的研究探索中，科学家们终于找到了几种化合物，能在试 管里和培养的细胞中抑制合成甲羟基戊酸的酶蛋白(HMG-CoA还原 酶)的活性。并且进一步发现，某些真菌一类的微生物可以自行 合成这些化合物。科学家们随即在离体实验中详细研究了这些化 合物的对该酶抑制作用的一些特点。 在试管和离体细胞进行的实验中，研究人员直接把药物化合物等 加入到含酶蛋白提取物的试管里或培养细胞，这时药物直接或者 只需通过一层细胞膜屏障就可作用于靶分子。使用这样相对简单 的离体实验系统的优点是短平快，花费少。然而人是一个复杂的 有机整体，机体的各个部分之间存在各种复杂的相互影响和相互 作用。比如降血压药可能反射性地引起心率加快现象，这种现象 可能反过来影响药物的降血压作用，或者由此对机体产生不良反 应；有些药物不能直接通过胃肠道被吸收进入体内发挥作用等等； 在离体实验系统中就无法观察药物作用的这些特征。因此，下一 阶段研究人员需要采用另一套药物实验系统--动物实验，在动物 身上进一步检验这几种化合物的效果。 常用的实验动物有小鼠大鼠狗猫或猴子等，当然这些实验动物-- 称为医学实验动物--的物种都经过特别甄别和培育，生物学特性 相当明确，普通的同类动物并不能担此重任。因为药物对不同的 种属的动物可能产生不同的作用，通常需要在两种以上的不同种 属的动物身上进行试验。比如狗对降血压药物的反应就比其它动 物更接近于人类。通常在动物实验中主要观察药物的两大方面， 即药物对机体的作用和机体对药物的作用。 动物实验的第一阶段主要研究药物对机体的作用。动物实验将回 答药物在整体上是否有效以及效应规律，观察毒性和不良反应如 何，观察药物在不同剂量下的安全性的大小等一系列问题。在药 理学研究中，把这种研究药物如何对机体(动物和人体)起作用及 其作用规律的学科，归属于药物效应动力学的研究范围。 第二阶段必须解决另一个问题，即机体对药物的作用--机体是如 何吸收，转运，代谢和排泄药物的。在药理学研究中归属于药物 代谢动力学的研究范围。专家们需要知道，在何时，何处，机体 会对药物产生什么样的作用及其作用规律。例如有多少药物可以 从给药部位被吸收进入血液循环系统；药物如何从血液中被运送 到特定的组织和细胞；发挥疗效后的药物是原封不动地被排出体 外或是被机体分解代谢，在哪里被代谢分解和分解成什么？代谢 分解产物对机体会产生什么作用或毒性；最后，药物及其分解代 谢产物是如何被机体排出体外的。 有时研究人员会发现，药物的某种代谢分解产物可能比正在进行 试验的药物更为有效，或者药物必需经过机体代谢生成新的物质 才能发挥疗效。这种发现无论对新药开发或对临床实践通常具有 重要的意义。比如强的松必需经肝脏代谢为氢化可的松才能发挥 疗效，由此开发另一新药氢化可的松直接用于临床；在临床上它 能指导我们什么呢？那就是肝脏功能不好的病人不要使用强的松， 如果使用也难以发挥应有的疗效，这样的病人应该使用氢化可的 松。 如果一个药物的活性成分不能被吸收进入血液并进入细胞中去， 这个药物即便有效也难以发挥作用。当然专家们可以同时使用另 外一些化合物来促进药物的吸收，还可以通过改变化合物的结构 来促进药物吸收。药物能被机体吸收进入血液吸收率很重要。 例如，某一种药物只有50%的分子能被吸收进入血液，但不同人对 这种药物的吸收率可能相差很大，比如说变化在10%-80%之间，即 一些人对该药只能吸收10%而另一些人对该药可能轻易地吸收80%。 那么在这种情况下有什么问题需要特别考虑的吗？是的。研究人 员需要特别考虑如何确定一个适于大多数病人的安全剂量，在这 一剂量下，那些吸收率只有10%的人也能吸收足量的药物而获得治 疗作用；同时那些能吸收80%药物的人，又不至于出现严重的不可 耐受的不良反应。因此在确定一个药物的安全剂量范围时，必须 考虑药物作用存在明显的的个体差异。 总之这是一个漫长而曲折的过程，并且在此路途上，通向错误方 向的叉道总是远远多于通向正确方向的道路--通常正确的道路只 有一个。很显然这不是一条很有浪漫情调的路途，但科学家们总 是乐此不疲。 2001.4.1 ————————————————