认识药物之三：新药开发--试管里发现的新

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———————————————— (作者声明：如有其他媒体转载本文，必须征得本文作者和网站同意) 认识药物之三：新药开发--试管里发现的新药 颖河 新药开发，仿佛象是一个现代科学版的神话，可以说是当今科学 探索与发现的最激动人心的一个领域。每一个接受药物治疗并体 会到其神奇疗效的人，可能都曾经问过自己或问过别人，新药是 如何被发现的呢。 新药研究最早由一系列发生在实验室里的科学故事组成。在这一 过程中，一个新药从在离体条件下进行的试管实验，发展到动物 实验阶段，然后才走出实验室并进入临床人体试验。完成临床试 验的药物如果符合科学标准的要求，被批准认证后才能公开进入 销售市场。故事虽然动人，但却很漫长并且花费巨大。在美国一 个新药开发周期平均是八年半，花费约3.6亿美元(根据1993年的 统计)。 新药的离体和动物实验的研究阶段，由于与临床试验无关，也称 为临床前药理研究，时间一般为1-3年， 平均18个月。在这一阶 段的早期，新药研究主要由各基础研究人员自发进行的，有时候 目标也不甚明确，可能持续很多年。新药开发平均18个月的时间 通常不会把这一部分算进去。一旦发现新药有希望的苗条，一些 制药公司很快就会以经费资助或购买专利等方式介入；或者这些 研究人员自己出来开公司。 新药研究的第一步从了解机体的正常生理功能开始。生理学家研 究机体在正常条件下的各种功能及其变化规律，生物化学家研究 生命过程的化学，分子生物学家研究参与生命过程的各种分子和 发生在分子水平的各种相互作用。研究人员试图从不同的层次-- 从器官水平到细胞与分子水平--去理解这些改变，去思索药物将 如何从细胞和分子层次上纠正这些异常改变。问题常常是这样提 出来的：改变正常生理功能会产生什么样的异常病理变化？有什 么化合物或药物可能可能纠正这些异常改变吗？如果有，这样一 个化合物会通过什么途径发挥作用？由此即形成关于新药的初始 概念。随着这一概念的进一步发展，研究人员会不停地思考各种 可能性去寻找他们认为最有希望的化合物，并在试验中反复检验 这些化合物的作用。 科学家们可以采用各种各样的不同的手段去发现新药，通常并没 有一种通用的方法。现在发现的每一个药物都经由各自独特的方 式而诞生。当然科学家怀着比较明确的目标去努力寻找某种具有 特殊用途的药物，但更常见的是，大部分药物是被“意外”发现 的。但必须记住即便是这种意外，也必然是根基于科学基础之上 的研究发现。 一旦发现某化合物有潜在的药物开发价值，药理学家将负责研究 药物发挥作用的部位，方式，强度和原理等，毒理学家检查化合 物的潜在的毒性；而药物化学家根据化合物与及其作用的靶点的 化学结构，可利用计算机软件重新设计修改药物分子的结构--称 为药物结构效应的定点设计。当然最后他们还得回到实验室去合 成并检验这些化合物的作用。 听起来好象大海捞针，而实际上也确实如此。这些分属不同学科 的科学家各自负责不同的区域，用不同的手段来寻找那个静静藏 在某个地方的针--新药。 举例子来说，今天大概很多人会或多或少地听说过一些关于胆固 醇的消息。研究发现胆固醇是体内自然存在的一种物质，也可以 从食物中摄取。体内血液中的胆固醇含量过高时，胆固醇物质会 慢慢沉积于动脉血管的内侧壁上。在心脏的小动脉血管内沉积过 多的胆固醇，即形成心脏冠状动脉粥样硬化，会严重阻碍血液流 往心脏本身的肌肉组织中，因此心脏的肌肉细胞不能从新鲜血液 中吸收足够的氧和各种营养成分，导致心肌缺血或心肌梗死。 因为胆固醇沉积一旦形成，药物将很难或者根本无法发挥作用。 因此一种有效的药物必须在胆固醇出现沉积的前期，就能减少或 阻止体内生成过多的胆固醇。为此科学家们用了几十年时间研究 机体是如何制造和利用胆固醇的。尽管到今天为止科学家们还没 有完全理解其中的每一个细节，他们还是成功地把制造胆固醇的 过程分解成二十多个不同的但相互连接的生物化学反应，并发现 了参与这些反应的多种催化剂--一些被称为酶的蛋白质分子。接 下来的问题是研究在这二十多个步骤中，哪一步是体内合成胆固 醇的最关键步骤。在 1970s，好运开始回报那些辛勤工作的科学 家们。他们发现了一种名字叫甲羟基戊酸的化学物质，在合成胆 固醇的一系列生物化学反应中扮演非常关键的角色。参与合成甲 羟基戊酸的酶名字叫HMG-CoA还原酶，抑制该酶的活性就能减少 合成甲羟基戊酸。下一步工作是寻找化合物。如果一个药物能抑 制这个HMG-CoA还原酶，或者能阻止机体的细胞正常使用这种酶， 就可以减少甲羟基戊酸的产量，最终减少体内胆固醇的产量，阻 止过量胆固醇在血管壁的沉积。 科学家们经过大量试验之后，发现了一些能抑制这个酶的药物， 其中一些已经投入临床使用。 2001.3.24 ————————————————