拉米夫定治疗乙型肝炎的进展与展望

灰色心情

乙型肝炎病毒(HBV)持续感染是导致乙型肝炎慢性化、肝硬变和原发性肝癌的重要因素。基因工程干扰素的目前公认的治疗慢性HBV感染的有效药物之一，但因其有效适应症少，远期有效率低和有一定的不良反应，而无法成为治疗HBV感染的主要药物。HBV复制时有一个逆转录过程，对逆转录酶有抑制作用的药物就有可能抑制HBV的复制，进而发挥抑制HBV的作用。近年来在艾滋病的研究中发现了许多新的核苷类抗病毒药物对HBV有抑制作用。其中应用拉米夫定（Lamivudine）治疗慢性乙型肝炎的报告最多，目前国外已基本完成的I、II、III期临床试验，累积病例已达30000例以上。美国已于今年批准上市。我国自1996年起在上海静安区中心医院、上海仁济医院、北京地坛医院、北京友谊医院和广州中山医科大学第三附属医院等多所医院联合进行拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床研究，共观察病例440例，目前多数病人已服用2年以上，取得良好疗效。本文将对有关拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的进展与存在的问题及展望进行简单介绍。



1.拉米夫定是一种什么药物



　　拉米夫定是一种胞嘧啶核苷衍生物(3′硫胞嘧啶核苷左旋异构体），是一种口服的2′3′双脱氧核苷酸。它能抑制乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，又不损伤细胞线粒体，实验研究和临床试验都证明拉米夫定可迅速降低HBV－DNA的浓度，改善肝脏组织的病变。是一种治疗乙型肝炎病毒感染很有希望的新药。



2.拉米夫定在世界各国的研究情况



　　在美国,1995年Dienstag等采用双盲试验治疗32例慢性乙型肝炎病人（其中17例曾使用过干扰素治疗无效），这32例病人均为e抗原(+)，分别给予口服拉米夫定25mg、100mg和300mg，每日1次，共12周，治疗后这些病人的HBV-DNA阴转率分别为70%、100%和100%。但停药后大部分病人HBV-DNA又阳转，说明拉米夫定的疗程应延长，研究也表明，拉米夫定100mg的剂量优于25mg，但300mg的疗效并不优于100mg，因此认为100mg为最佳治疗剂量。



　　另一项研究是Schiff教授报道的。他用拉米夫定100mg治疗乙型肝炎38周，有39%的患者HBeAg阴转。在美国还用拉米夫定治疗肝硬化，发现可使腹水减少，白蛋白升高，失代偿性肝硬化的情况得到改善，肝功能恢复而退出肝移植的行列。



　　对新加坡、香港和台湾7个医学中心的358名乙型肝炎患者分别给予拉米夫定25mg、100mg或安慰剂每日1次口服，连续观察12个月，其中5%的患者为肝硬变、68%的患者ALT水平异常，所有病例在治疗前后都进行了肝穿活检。治疗结果：肝组织坏死不断进展的，100mg组为7%、25mg组为10%、安慰剂组为32%；肝功能恢复正常的，100mg组为98%、25mg组为93%、安慰剂组为54%。因此认为，拉米夫定100mg治疗乙型肝炎有明显疗效。



　　1997年<<肝脏>>杂志上报道一组患者用拉米夫定治疗后，用Knodel打分法观察肝组织改善情况，发现治疗后肝组织明显改善。



　　有关安全性的观察：以上几组研究表明，无一例发生严重不良反应。1997年<<肝脏病学>>杂志曾载文介绍一位学者用拉米夫定治疗乙型肝炎后，检查这些患者的肝组织，观察拉米夫定是否会引起肝细胞线粒体功能障碍及损害，得到的结果是：拉米夫定是安全的。



3.我国目前对拉米夫定的研究情况



　　我国有关拉米夫定治疗乙型肝炎临床疗效的研究，采用随机对照的多中心联合研究方案，目前已进入第4年的研究过程。前一段的研究结果表明，患慢性乙型肝炎的中国病人，使用拉米夫定进行治疗可以有效的抑制乙型肝炎的病毒复制，使大多数病人转氨酶恢复正常，治疗52周后HBV-DNA阴转率达71.0%，HBeAg阴转率为10.4%。病人对拉米夫定的耐受性良好，无与药物有关的严重不良反应发生，说明拉米夫定治疗慢性乙型肝炎安全有效。



4.拉米夫定治疗乙型肝炎目前存在的问题与展望



　　4.1 停药后的反跳问题 拉米夫定治疗乙型肝炎的适当疗程至今还在探索。由于拉米夫定的作用机理是抑制而不是杀灭HBV，肝细胞内的HBV能否消除主要取决于机体免疫清除能力，因而当停药后病毒复制仍可恢复。临床实践也证明，许多患者停药后出现“反跳”现象，肝炎复发。



目前多数学者对停药后反跳问题的看法及今后解决这一问题的意见如下：



　　4.1.1 根据病毒动力学的研究，复制HBV的肝细胞半衰期介于10-100天之间，说明宿主免疫反应的强度不同，对感染肝细胞的溶解速度也不同。假设患者肝脏中20%的肝细胞被HBV感染（0.2*1011),，其平均半衰期为40天，即使采用有效的抗病毒药物进行治疗，要使感染的肝细胞减少数百个，至少也需要3年以上，更何况目前尚无一种能100%有效的药物。所以认为HBeAg阴转，抗HBe阳转，ALT正常，肝组织明显进步达6个月以上，方可考虑停药。从目前看来还没有比拉米夫定更有效的药物。有人认为，糖尿病患者长期注射胰岛素，高血压患者长期服用降压药。那么，只要乙型肝炎患者长期服用拉米夫定，可保证病毒一直受到抑制，那也是一件好事。此外，拉米夫定为口服剂型，服用方便亦为其一大优点。这样，从保守的意义上说，拉米夫定也可使乙型肝炎患者赢得时间，等待着更好的抗乙型肝炎病毒药物问世，为彻底治愈乙型肝炎创造条件。



　　4.1.2 左旋咪唑涂布剂与拉米夫定联合应用可能效果更佳，由于拉米夫定的作用机理是抑制而不杀灭HBV，肝细胞内的HBV能否消除主要取决于机体的免疫清除能力，因此在使用拉米夫定治疗的同时联合应用免疫调节剂，增强机体的免疫清除功能，可能是一种增加药物疗效，缩短药物疗程的有效方法。左旋咪唑涂布剂就是一种新剂型的非特异性免疫调节剂。能增强机体在各种内外条件影响下降低的免疫功能，使已抑制的细胞免疫功能恢复正常，可提高细胞内cGMP水平而增强细胞免疫功能，调节Th/Ts比值，使其恢复到正常水平，可以增加IFN和IL-2的活力；能激活磷酸二酯酶的活性，加速cAMP的水解，增强单核－巨噬细胞和多核细胞的趋化运动，使其聚集于炎症部位，还可激活巨噬细胞和多核细胞吞噬功能，调节抗体的产生，使IgG和IgA增多，并可使血清总补体增高，从而提高人体的抗病毒、抗感染能力。陈菊梅等（1996年）报道了由北京医学会传染病寄生虫学会协调6家医院，以开放性及乙型肝炎病毒携带者的疗效，治疗3-6个月后治疗组与对照组相比HBeAg及抗HBe IgM的阴转率，有显著差异。同时还发现左旋咪唑涂布剂有刺激提高淋巴细胞绝对数的效果。因此我们认为，左旋咪唑涂布剂与拉米夫定联合应用有可能对解决或减轻拉米夫定停药后的反跳总是有所帮助，建议在临床上试用。



　　4.2 耐药性问题 长期应用拉米夫定可诱导HBV变异，产生耐药性，使血清中已经阴转的HBV DNA重新出现，甚至伴有病情复发。HBV产生耐药的机理是因其多聚酶的酶活性区YMDD（酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸）的变异。变异后病毒对拉米夫定发生耐药性，在体外和体内均对拉米夫定的敏感性大大降低。继续应用药物仍能抑制野生株，但变异株因耐药能进行增殖，临床上血清ALT水平可以上升。耐药的发生率平均为24%。有人发现，在肝硬化晚期进行肝移植的病人。HBV变异的发生率高，这是因为这些病人往往因肝移植接受免疫抑制的治疗。因此可以认为，免疫功能抑制的患者容易发生HBV的变异。如果我们与左旋咪唑涂布联合应用，使患者的免疫功能恢复，就有可能减少病毒的变异和耐药的发生。



　　总之，拉米夫定的问世，揭开了HBV治疗的新篇章，许多国家正在研究寻找较好的联合治疗药物。我们希望广大医务人员对拉米夫定与左旋咪唑涂布剂的联合应用进行认真的临床研究，为广大患者找出一条经济有效的治疗方法。