肝纤维化中西医结合研究

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肝纤维化中西医结合研究进展

陈汉诚

　　一、肝纤维化的病因病理及分级标准
　　肝纤维化为各种慢性肝病发展至肝硬化过程中共有的病理组织学变化。它是由于各种慢性肝损伤引起的肝脏细胞外基质合成增加和/或降解减少的结果。因此，慢性、持续性肝损伤是肝纤维化形成的前提。
　　肝纤维化的部位和病理过程因病而异，与纤维化形成的相关细胞种类也不尽相同。而肝窦壁细胞间的相互作用是影响肝纤维化的主要因素：①活化的肝星状细胞(HSC)是细胞外基质(ECM)增生的主要原料，HSC的被激活是肝纤维化的发生、发展的关键环节；②HSC的活化受多种因子的网络调节，血小板衍生生长因子(PDGF)、粘附性成纤维细胞生长因子(BFGF)及肝细胞生长因子(HGF)等促进HSC增殖，转化生长因子(TGFB₁)在促HSC活化及ECM生成的同时，抑制间质型胶原酶(MMP₁)、促进金属蛋白酶抑制因子(TIMPi)及明胶酶(MMP₂、MMP₉)的表达，加速ECM的沉积；③肝血窦的毛细血管化是肝纤维化过程中肝功能恶化及门静脉高压形成的病理基础之一，其细胞学基础是肝星状细胞、枯否细胞的活化与肝窦内皮细胞增生，活化的枯否细胞、巨噬细胞，尤其是再生肝细胞生成的血管内皮细胞生长因子(VEGF)为血窦内皮细胞增生以及肝硬化时血管改进的重要因素。
　　肝纤维化的病理变化特点包括：①汇管区纤维化：见于慢性肝病、酒精性肝病及慢性胆囊疾病；②汇管区周围纤维化：汇管区炎症及周围肝细胞坏死为主，如中、重度慢性肝炎的汇管区周围碎屑样坏死；③窦毛细血管化及窦周纤维化；④静脉周围纤维化：酒精性肝病为主；⑤桥接纤维化：纤维隔形成。
　　肝纤维化的分级标准：根据肝纤维化的范围和肝结构损伤程度，从1～4级逐级加重：S1，汇管区扩大纤维化，小叶结构完整，没有纤维隔形成；S2，汇管区周围纤维化、纤维隔形成，小叶结构大部保留；S3，较多纤维隔分隔破坏肝小叶，致肝小叶结构紊乱，但无肝硬化，部分患者可出现门静脉高压、食道及胃底静脉曲张；S4，早期肝硬化，肝实质广泛破坏，弥漫性纤维增生，被分隔的肝细胞呈不同程度的结构再生。
　　二、肝纤维化的诊断
　　慢性肝病肝纤维化的诊断，应综合病史、症状、体征及实验室检查指标、影像学及病理学检查等结果，作出综合的判断。
　　肝穿刺组织病理学检查是诊断的金标准，但目前普遍推行肝穿刺活检进行临床诊断和疗效评估有一定困难。肝穿刺的盲目性和取材部位不准确、取材量不足等均可带来一定的误差，据估计产生24%的假阴性。
　　实验室诊断：目前已认定透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)或其胶原酶(PⅢP)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(CⅣ)是诊断肝纤维化敏感的实验室指标，能较好地反映肝纤维化的程度及其严重性，为诊断和治疗提供依据。
　　肝纤维化时细胞外基质过度增生和沉积，其主要成分为胶原蛋白，以Ⅰ、Ⅲ型胶原为主。早期，Ⅲ型比例高于Ⅰ型，PCⅢ为完整的Ⅲ型胶原分子，而PⅢP是Ⅲ型胶原分子分泌到细胞外时由端粒酶切下的N端肽，反映Ⅲ型胶原合成代谢的活跃程度，纤维化早期即可见增高。HA是一种多糖，由肝星状细胞合成，由肝内皮细胞摄取和降解，肝纤维化时增加，与病情进展—致，肝硬化时可达最高值，是反映肝纤维化、肝硬化及肝损伤的一项灵敏的指标。LN和CⅣ都为构成基底膜的主要成分，在基底膜增生、肝血窦毛细血管化时均见升高。这几种标志物为不同种类蛋白，升高机制也不一样。根据1995年北京肝炎会议修订的病毒性肝炎诊断标准，慢性肝炎轻度，上述标志物均正常或1～2种轻度升高；慢性肝炎重度或肝硬化，则应具备2种以上重度升高；慢性肝炎中度介于二者之间。
　　应注意的是，年幼儿童血清PⅢP水平可明显升高，因此，此项指标对儿童无诊断价值。
　　影像学诊断：B超、CT、MRI等均有肝纤维化定性诊断的作用，但不易量化，因而难以精确判定疾病的变化及程度。B超门静脉血流动力学检测，可用于肝纤维化和肝硬化的半定量检测。
　　当前研究的难点是对于无症状肝炎病毒携带者(ASC)，如何判断其肝内炎症、纤维化程度及其进展情况，给予针对性的治疗，而不是消极等待其临床发病才考虑治疗。
　　三、肝纤维化的治疗
　　(一)肝纤维化的西药治疗
　　国内外的研究都证明了肝纤维化是一个非静止的动态过程，它可因致病因子而增加，也可因适当的治疗而减少。其逆转的关键在于：①有效控制炎症，抑制炎性因子对肝星状细胞的活化；直接调控星状细胞，减少ECM的基因转录。②增加MMP的基因转录及胶原酶的表达，提高胶原酶的活性，增加ECM的降解。
　　1.多不饱和卵磷酯(PUL)　从大豆中提取。PUL不影响肝星状细胞Ⅰ型胶原mRNA水平，但可提高其胶原酶活性，不仅阻止肝纤维化的发展，还可促使已形成的肝纤维化逆转。
　　2.干扰素(IFN)　内源性TFN—γ是由自然杀伤因子和T淋巴细胞产生的淋巴因子，在免疫反应中起重要作用。它可直接干扰肝损伤后大鼠体内星状细胞活化的全过程，减少胶原沉积。IFN-α是抗HBV、HCV的抗病毒剂。有报道，它可降低血清PⅢP及HA浓度，使肝组织Ⅰ型胶原和TGF-β的mRNA水平降低，但目前对抗病毒疗法无效及肝病炎症进展患者是否能改善其纤维化，尚无定论。
　　3.其他药物　D—青霉胺、秋水仙碱、PGE₂的抗纤维化作用均有研究及报道。反义寡核苷酸的体内应用尚需时日，但它抑制TGF—β的表达，下调TGF—β₁受体的表达，抑制胶原、Fn的合成等作用，具有良好前景。
　　(二)肝纤维化的中医药治疗
　　1.首乌黄芪解毒汤　由制首乌、生黄芪、灵芝、丹参、当归、赤白芍、杞子、甘菊花、玫瑰花、绿梅花、泽泻、生山楂、垂盆草等组成。扶正解毒，理气活血，治疗慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化已10多年，疗效较为确切，自觉症状改善率、肝脾回缩率、肝功能正常及HA、PCⅢ、LN、CⅣ等指标好转率等均达到75％以上。
　　2.强肝软坚汤(韩经寰等，1979)　益气健脾利湿，养阴活血散结。由黄芪、白术、生地、白芍、丹参、当归、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成。有学者采用四氯化碳腹腔注射制备大鼠肝硬化模型，以自体肝活检的方法进行了3年的实验研究，经长时间应用强肝软坚汤后，肝硬化固有的形态学特征消失；而对照组动物在停止注射四氯化碳一年后虽有一定程度的恢复，但以后又有恶化倾向，直至二年半后仍呈现肝硬化的病理特征。
　　3.复方861(又称复方丹参合剂.王宝恩等)　由黄芪、丹参、鸡血藤等10味药物组成。临床治疗慢性乙型肝炎伴肝纤维化患者，49例患者坚持服药半年以上症状改善率67％，血清PⅢP及层粘蛋白含量较治疗前显著下降；ALT活性的复常率达73％，有33％的患者门静脉管径缩小，脾肿大的回缩率为52％。用该方制成的冲剂治疗慢性乙型肝炎，每次1袋(含生药8g)，一日3次，连用6个月，12例患者于治疗前后作二次肝活检，肝组织学炎症计分由治疗前18.25±2.07降至治疗后8.5±2.7，纤维化计分由10.0±9.92下降至2.98±2.07；而对照组治疗前后无改变。治疗前肝组织炎症区域有较多α-SMA阳染的肌成纤维细胞，治疗后显著减少。
　　4.扶正化瘀119方(刘平、刘成等)　益精养肝，活血化瘀。由虫草菌丝、松黄、丹参及桃仁等6味药物组成。临床应用该方(胶囊制剂，每粒0.3克；每日3次，每次5粒)治疗肝炎后肝硬化，有良好的治疗效果：①提高患者血清白蛋白含量，降低血清γ—球蛋白含量；②调整患者血浆氨基酸谱的异常；③降低患者增高的血清LM和HA含量；④对患者免疫机能的异常状态具有良好的调整作用，提高周围血中CD⁺₃、CD⁺₄和CD⁺₄/CD⁺₈比值、NK细胞活性及补体C₃含量，降低血清IgG及IgM含量；⑤调节内分泌激素的异常变化。该方能显著地改善慢性乙型肝炎患者临床症状，有效地降低血清ALT活性及总胆红质含量，提高血清白蛋白含量及白／球蛋白比值。患者治疗前的血清MAO活性、金属蛋白酶组织抑制因子-l(TIMP₁)、PⅢP、Ⅳ型胶原、HA及LN含量均显著增高。
　　5.大黄(庶)/(虫)虫丸　活血化瘀，养阴润燥。适用于血瘀症明显的病人。每次4.5g，一日3次。可以降低慢性肝炎纤维化患者的血清HA及LN含量，尤其在降低血清TIMP₁含量方面有显著的优势。
　　6.丹参　50年代末就有丹参治疗晚期血吸虫病肝硬化及脾肿大的报告(吴益生等，1958)。近年来已较广泛用于早期肝炎后肝硬化的治疗。临应上用丹参注射液治疗慢性乙型肝炎伴早期肝硬化，能有效地改善纤维化的病理改变，纤维化分期由治疗前的S₄期降至治疗后的S₂期。运用超声多普勒动态观察肝炎后肝硬化患者接受丹参注射液静滴前后肝脏门静脉血流变化的结果表明，药物能有效地提高门静脉血流量。其中水溶性成分丹参酸甲具有很强的抗氧化活性，可抑制CCl₄致大鼠肝纤维化的形成，但对二甲基亚硝酸(DMN)大鼠肝纤维化无明显逆转效果；而丹参酸乙不但能抑制CCl₄大鼠肝纤维化的形成，也可逆转DMN大鼠肝纤维化。
　　7.汉防己　行水、泻下焦湿热，主治水肿肿胀。汉防己甲素为钙通道阻滞剂，具有解热镇痛、降压、抗菌、抗癌等药理作用。临床上用此治疗肝炎后肝硬化，发现可显著降低门静脉压力。每次50mg，一日3次，用药一周后，门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉的血流量明显下降，1月后下降更为显著，3个月后开始稳定；食道静脉曲张压力1个月后下降了11.2cmH₂O(32%)。在体外门静脉主干狭窄法造成的幼猪急性门静脉高压模型上，它能迅速降低门静脉高压。对四氯化碳大鼠肝纤维化，可显著减轻肝细胞变性、坏死、炎症细胞浸润及纤维化沉积的程度。
　　8.虫草菌丝　虫草菌丝可提高肝炎后肝硬化患者的血清白蛋白含量(刘成等，1985)；提高肝组织胶原酶活性，促进家兔血吸虫病肝纤维化的逆转，对CCl₄大鼠肝纤维化具有良好的预防、抑制作用(刘平等，1991)；对人白蛋白免疫损伤性大鼠肝纤维化具有一定的预防和治疗作用，减轻肝组织内炎性细胞浸润的肝实质细胞变性，抑制纤维结缔组织、Ⅰ、Ⅲ型胶原在肝内的沉积，促进胶原的降解与重吸收(王宝恩等，1994)。虫草多糖能减轻免疫损伤性大鼠肝纤维化。
　　中医药抗肝纤维化治疗已显示出明显的优势及潜在的价值。临床研究表明，中医药可使部分早期肝硬化得以逆转。进一步加强药物学及严格的临床对照研究仍是今后研究的重点。中药复方具有综合的药理学效应，由于生药产地及成分的复杂性，必须加强制剂稳定性及可控性研究，方能获得可重复性的临床效果。同时还应注重有效中药中单体化学成分的研究，达到成分明确、疗效确实的目标。临床研究的难点是治疗前后两次肝组织学对照检查、临床多中心随机双盲对照试验及长疗程随访观察。

作者单位：陈汉诚（宁波市传染病医院　315010）