| 在中国上海召开的2006年沪港国际肝病会议上，专家学者们对长期使用核苷类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎是否符合伦理进行了辩论。 （注：核苷类似物指拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等抑制胞浆HBV DNA复制的抗病毒药）
任何医学治疗的首要目标是努力获得可能的最好结果，如根治疾病以及恢复和／或改善生活质量，同时限制药物使用给生活造成的不良作用或负面影响。简单地说，治疗的益处应当胜于风险。
拉米夫定是一种在亚洲被广泛用于治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类似物。然而，对于约70%的患者来说，长期（4至5年）用药常常会因为出现抗病毒药物耐药变异而导致病毒治疗中反弹。在亚洲，（乙型肝炎的）诊断和开始治疗的平均年龄为40岁，许多患者可能需要终生治疗，时间有可能超过5年。
梁慧仪博士(Nancy Liang) 来自香港雅丽氏何妙龄那打素医院的 医学博士梁慧仪指出：长期使用核苷类似物治疗不符合医学伦理，她的理由如下： 1）长期使用拉米夫定治疗5年后，由抗病毒药物耐药性引起的病毒治疗中反弹超过了病毒学反应；贺普丁治疗4年的病毒学应答率（HBV DNA小于10的5次方）只有39%，相比之下，病毒学复发率（HBV DNA重新上升到10的5次方以上）却高达61%，复发率明显高于应答率。治疗的益处小于风险。（下图） 2）拉米夫定治疗时，有YMDD变异的患者的长期治疗与肝组织炎症活动和恶化有关；拉米夫定治疗1年、2年、3年、4年和乙肝病毒变异率分别为23%、46%、55%和71%，发生变异后肝脏炎症重新发作，ALT重新升高。肝组织活检可以发现明显的炎症坏死。所以，病毒变异与肝组织炎症坏死有关。（下图）黄色条表示拉米夫定的变异率。绿色条代表阿德福韦的变异率。 3）HBV DNA水平的持续上升同肝细胞癌的发生有关；核苷类似物治疗时，随着时间的延长，迟早发生病毒变异。病毒发生变异后，HBV DNA大量反弹，甚至超过治疗前水平。HBV DNA的持续上升可能与肝细胞癌的发生有关。所以，不能只看到用核苷类似物治疗时的HBV DNA下降，还要想到核苷类似物长期治疗后，病毒发生变异所带来的后果。 4）长期治疗引起的基因型耐药减小了未来的治疗选择范围。长期治疗的结果是乙肝病毒发生基因型耐药，即病毒变成另外一种耐药类型，这给未来有效的治疗带来更大的问题。设想一下，目前虽然有越来越多的核苷类似物，但是，如果将来乙肝病毒由于长期接触各种核苷类似物，对所有的核苷类似物都耐药该怎么办？也许那时已经没有药物可以抑制，后果会更难预料。 最近，国内有报道病人服用贺普丁后发生病毒变异，表现为ALT重高、HBV DNA反弹，改用阿德福韦（商品名贺维力、代丁），几个月后，病人又发生耐药，ALT再次升高，HBV DNA反弹。在两种药物都耐药的情况下，改用恩替卡韦（商品名博路定），几个月后，病人的HBV DNA又开始升高，可能再次发生变异和耐药。对这种病人怎么办？病人的HBV DNA一会下去，一会上来，反反复复，如果是最新的恩替卡韦真的已经变异，这个人还能治吗？还要治吗？前面的用药都前功尽弃了。病人仍然终点回到起点，HBV DNA甚至更高。
新的核苷类似物阿德福韦等，与拉米夫定相比在5年时较少引起耐药——分别为29%对70%，似有所减少，但是，随着治疗患者的数量的增加，耐药性变异的患者仍在持续增加。因此，与拉米夫定一样，用任何新的核苷类似物进行长期治疗时，随着治疗时间长达5年、10年、20年或50年，最终，核苷类似物治疗中反弹的患者数，仍可能超过治疗后病毒学应答的患者数量。
梁慧仪女士认为，对亚州病人，尤其是中国乙肝，干扰素应做为首选治疗。因为，中国人的慢性乙肝多是垂直传染，免疫耐受性强，治疗更困难，用核苷类似物长期治疗可能带来未来治疗上的困难。短期的HBV DNA下降不能带来未来长期益处。 梁博士指出，对于已经有肝硬化甚至失代偿性肝硬化，或者病人对干扰素不能耐受，或者对干扰素过敏的病人，如果病人具备抗病毒治疗的条件时，如ALT升高、HBV DNA高复制时，可以考虑用核苷类似物。
美国人对核苷类似物的应用持不同的观点。迈阿密大学医学院的医学博士Eugene Schiff赞成长期使用核苷类似物，他表示，HBV DNA水平的上升与肝硬变和肝细胞癌有关，而且用核苷类似物治疗产生的HBV DNA抑制能够逆转肝纤维化，且在某些病例中能够逆转肝硬变。他还建议，抗病毒药物产生的耐药性病毒变异，和由此而出现的核苷类似物治疗中的反弹，可以采用联合疗法来减弱。
对于美国人的观点，中国的医生大多持反对意见。原因就是我上面介绍的，中国人多数是母婴的垂直传染，免疫耐受性强。单纯用核苷类似物很难达到停药后持久应答的目标，停药后多数复发。复发后HBV DNA强烈反弹，结果终点又回到起点，肝脏炎症坏死再次加重。
参考资料
1. 梁慧仪，Life-long nucleoside therapy is unethical (pro)《终生使用核苷疗法不符合伦理》（正方）2006年沪港国际肝病会议议程和摘要；2006年3月25日至28日，中国上海。
2. Schiff E，Life-long nucleoside therapy is unethical (con)《终生使用核苷疗法不符合伦理》（反方）2006年沪港国际肝病会议议程和摘要；2006年3月25日至28日，中国上海。
李博士 知识就是力量，对药物知识知道地越多，就越明白怎样选择用药。 推荐阅读一：为什么首选干扰素，慎重选择核苷类似物？ 推荐阅读二：有限疗程，还是长期用药？ 很有参考性的文章，推荐大家看看！ | 
发表于 2006-11-7 04:09
