庄 辉 摘自《感染病杂志》2006年6月第4卷第2期 最近来自澳大利亚、希腊、意大利、西班牙、中国台湾、英国和美国等7个国家和地区的14名专家对现行慢性乙型肝炎治疗中的16个问题进行了讨论。1名荷兰专家提供了基础资料，但未参加会议。每名专家在治疗慢性乙型肝炎方面均有丰富的经验和临床背景，其主要研究领域包括免疫病理学、分子病毒学和抗病毒治疗等。会议分3个阶段进行：第一阶段由3个小组讨论会的主席向与会代表作专题报告和介绍研讨会的讨论框架；第二阶段3个小组讨论会同时举行，由1名主席和4名专家参加，专家们在提供资料时报告方法学、病例数和预后，以及确定证据级别等；第三阶段召开全体大会，所有14名专家一起审核小组讨论会的纪要，并对每一个问题逐一进行了讨论，然后无记名投票。 在本次会议前，曾将该16个问题及回答的标准用电子邮件发给1800名美国肝病学会（AASLD）会员，其中241名（13％）对提出的问题进行了答复，185名会员不仅全部回答了问题，并提供了他们的职称及工作的国家。现将讨论结果综述如下。 一、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者只有在血清HBV DNA水平＞105拷贝/ml 时为候选治疗对象。 在聚乙二醇化干扰素α-2a(pegIFNα-2a) 和核苷（酸）类似物的三期临床试验时，将血清HBV DNA≥105拷贝/ml 作为治疗标准，但血清HBV DNA低于此水平者是否需要治疗的资料有限。约4％HBeAg阳性患者有时低于105拷贝/ml，因此会议认为，应结合血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平考虑，并一致认为，不论ALT是否升高和HBV DNA水平是否低于105拷贝/ml ，在做出不进行治疗前，应做肝组织活检，因该HBV DNA水平是否与肝病相关尚不清楚。有些慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平较低，但肝脏损害严重。 会议一致同意对ALT水平正常，且HBV DNA水平为≤105拷贝/ml患者不需做肝组织活检，因他们很可能是非活动性HBV携带者。但也有中等证据表明，血清HBV DNA水平低于105拷贝/ml 的个别患者，可根据其肝组织活检结果，也应治疗。 二、HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者只有在血清HBV DNA水平＞104拷贝/ml 时为候选治疗对象。 会议认为，有充分证据不同意这一观点，因为HBeAg阴性慢性乙型患者的血清HBV DNA水平常较HBeAg阴性患者低1～2log，为103～108，且血清HBV DNA常波动。只凭单项HBV DNA水平，如不进行肝组织活检，可能难以鉴别是HBeAg携带者还是ALT正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎。回顾性队列研究134例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，10％患者的血清HBV DNA水平低于3×104拷贝/ml，而基线ALT水平正常的患者中，20％患者的血清HBV DNA水平低于3×104拷贝/ml 。仅2名（1％）专家同意这一观点，但有保留，因此，无一名专家完全同意这一观点。64％专家完全反对，其中7％专家部分反对。相反，74％AASLD的专家同意这一观点，49％同意但有保留，仅9%完全反对。 三、高水平病毒复制（＞105或104）的患者，只有在ALT高于正常值上限时，应作肝组织活检，以便进行抗病毒治疗。 会议讨论了一项对严重肝纤维化（Ishak≥4分）患者拉米夫定（LMV）与安慰剂的大样本随机对照临床试验。在入选的患者中，20％ALT水平正常，80％患者用聚合酶链反应法（PCR ，低限为7×105）可测到HBV DNA，ALT正常患者用LMV治疗较少发生疾病进展。由于ALT与年龄、性别、体重指数以及其他因素如血压、吸烟等有关，因此，会议参考了韩国一家大医疗保险公司对14万名35～39岁人群检测ALT结果，肝病相关的死亡危险性男性为2.9（95％可信限为2.4～3.5），女性为 9.5（95％可信限为7.9～11.5）。对男性预示肝病的最好阀值为30IU/L（正常范围为≤40）。会议认为，有充分证据不支持高水平病毒复制（＞105或104）的患者，只有在其ALT高于正常值上限时才作肝组织活检。 四、高水平病毒复制（＞105或104）且肝组织活检为轻度肝炎患者，如ALT＞2×ULN为候选治疗对象。 “轻度肝炎”是指1级和1期或更轻，相当于既往文献中的“慢性持续性肝炎”。慢性持续性肝炎每年自发HBeAg血清学转换率比肝病较严重的患者低。现已证明，HBV DNA持续复制的慢性持续性肝炎和1期慢性乙型肝炎可进展为4期肝病，虽然达到这一终点的时间较基线时病变严重者要长。多因素分析三期临床试验结果表明，轻度肝病患者的治疗应答率明显较低。会议一致同意，如果现行《乙型肝炎防治指南》中的所有其他标准均符合，则有充分证据支持这一观点，即高水平病毒复制（＞105或104）且肝组织活检为轻度肝炎患者，如ALT＞2×ULN为候选治疗对象。 五、如慢性HBV感染者已作肝组织活检，只是那些至少为2级和2期的患者为候选治疗对象 会议认为，如果只是有中度坏死炎症或2级和2期及以上患者适合治疗，则有充分证据不支持这一观点，因基线时组织学活动性指数低的患者也可发展为肝硬化，虽然其发展为肝硬化的速度较缓慢。 六、对HBeAg阳性慢性乙型肝炎，首要的治疗终点应是HBeAg血清学转换，而不是HBeAg消失。 HBeAg血清学转换只是衡量核苷（酸）类似物疗效的较好终点，而不是对干扰素（IFN）而言。核苷（酸）类似物治疗可抑制HBV复制，但如无HBeAg血清学转换即停止治疗时，常发生病毒学复发。在HBeAg血清学转换后，LMV尚需继续治疗4～6个月。但对IFN，即使只是HBeAg消失，仍可能产生持续治疗应答，包括HBeAg血清学转换和HBeAg血清学转换，可能在几个月和几年后才能观察到长期疗效，这可能是由于IFN的长期免疫作用，在治疗停止后仍能起作用。因此，会议认为，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎，首要的治疗终点是HBeAg血清学转换，而不是HBeAg消失，只适用于核苷（酸）类似物，而不适用于IFN。 七、对HBeAg阴性慢性乙型肝炎，治疗终点应是用PCR检测不到HBV DNA至少6个月。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎用PegIFNα-2a单独治疗、LMV单独治疗或两者联合治疗的一次多中心临床试验，以治疗后24周时PCR检测不到HBV DNA作为次要终点。该试验用PegIFNα-2a单独或与LNV联合治疗356例患者，当分析HBV DNA水平下降曲线时，85％～95％HBV DNA下降发生在治疗24周时，此后HBV DNA水平继续缓慢下降至治疗停止后48周。治疗结束时PegIFNα-2a 单独或与LMV联合治疗组用PCR检测HBV DNA的应答率分别为63％和87％，随访6个月时的应答率分别为19％和20％。6个月时检测不到HBV DNA并不能保证治疗后的持续病毒学应答。有一项研究用LMV治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎2年，于2年期内，用PCR检测3次，每次间隔至少3个月，HBV DNA均为阴性者，则停止治疗。结果仅27例患者符合这一标准，于治疗停止6个月时，临床病毒学应答率分别为12％和30％，18个月时分别为30％和50％，但在治疗6和12个月时，分别有94％和88%患者用PCR检测HBV DNA为阴性。上述结果表明，虽然大多数患者在治疗结束后HBV DNA仍维持阴性，但不能保证1年后不发生病毒学复发。因此，会议认为，这一治疗终点并不合适。 八、HBsAg血清学转换对延缓疾病进展较HBeAg血清学转换更为重要。 目前对HBeAg转换与HBsAg转换的治疗效果直接比较尚无资料，但间接比较证明，HBsAg转换者的肝组织内总HBV DNA和cccDNA水平均较HBeAg阴性但HBsAg阳性者明显为低，HBsAg转换可使乙型肝炎并发症的长期危险性下降。对309例代偿期肝硬化患者的一次回顾性队列研究表明，HBsAg消失与肝癌和肝病相关死亡的危险性明显下降有关。乙型肝炎再活动在乙型肝炎自然史中起重要作用，但乙型肝炎再活动在HBsAg血清学转换的患者中较为少见；在免疫抑制的患者中更为少见，因此会议认为，有充分证据表明，HBsAg血清学转换对延缓疾病进展较HBeAg血清学转换更为重要。 九、慢性HBV感染能被控制，但不能治愈 会议认为，有充分证据表明，慢性MBV感染能被控制，但不能治愈：（1）急性乙型肝炎康复时，血中HBsAg消失，但多数患者用PCR仍可在血清、肝内检测到HBV DNA和肝内cccDNA若干年；（2）抗-HBc单独阳性的供器官者可使接受移植的患者感染HBV，证明HBsAg消失后仍有HBV持续感染；（3）HBsAg阳性患者在进行化疗时，其发生HBV再活动的危险性高于抗-HBs阳性者（抗-HBc阳性或阴性）；（4）在单项抗-HBc阳性的HIV-1型患者血清中，常可检测到HBV DNA，证明血清HBsAg阴性者仍有HBV复制；（5）在急性乙型肝炎康复后25年，仍可检测到HBV特异性细胞毒T细胞，提示尽管患者已明显康复，仍不能产生清除病毒的免疫力；（6）在隐匿性肝硬化患者（HBsAg阴性，但HBV DNA阳性）中，存在HBV复制。 十、治疗终点对核苷（酸）类似物和IFN是不同的 IFN和核苷（酸）类似物临床试验的治疗终点是：ALT水平恢复正常；HBV复制的血清学和病毒学指标持续阴性（即血清HBV DNA检测不到，HBeAg转换）；肝组织学改善（炎症坏死计分改善2分或以上，无肝纤维化）。虽然对IFN和核苷（酸）类似物治疗的终点是相同的，但也有例外。Child-Turcotte-Pugh计分结合血清胆红素和白蛋白值曾作为移植患者核苷（酸）类似物治疗的次要终点，但未被用于评价IFN的疗效，因IFN不能用于失代偿的肝硬化患者。在最近完成的PegIFNα-2a三期临床试验中，HBsAg血清学转换率为3～7％。但在核苷（酸）类似物治疗的最初1～2年，与安慰剂组比较，HBsAg消失并不常见。因此，HBsAg血清学转换可用于IFN临床试验的次要治疗终点，但不能用于核苷（酸）类似物的疗效评价。PegIFNα-2a抑制HBV DNA水平低于核苷（酸）类似物，用PegIFNα-2a 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年后，其HBV DNA阴转率（PCR检测不到）也低于核苷（酸）类似物（10％～25％：21％～69％）。因此，会议认为有充分证据表明，核苷（酸）类似物与IFN的治疗终点应该是不同的。 十一、对HBeAg阴性乙型肝炎，应首选耐药发生率低的核苷（酸）类似物长期治疗 耐药的发生与预后不良有关。但替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）超过2年的长期治疗，其耐药发生率未有报道（阿德福韦除外），因此难以得出上述结论。长期阿德福韦（ADV）治疗效果只有一项延长的二期临床试验资料，该试验对67例患者用ADV治疗144周，79％患者用PCR测不到血清HBV DNA。由于这些患者一直用ADV治疗，无法了解停药后的复发情况。用普通IFN治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎12～24个月后，约20％～30％可产生长期生物化学和病毒学改善。用PegIFNα-2a 治疗48周后，43％患者可获得持续病毒学应答，即低于20000拷贝/ml；用普通IFN和PegIFNα-2a 治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，其血清HBsAg有可能被清除。由于目前尚缺乏设计良好的研究证明，对HBeAg阴性乙型肝炎，应首选耐药发生率低的核苷（酸）类似物长期治疗；且一些多中心试验表明，IFN对HBeAg阴性慢性乙型肝炎有效。因此，会议认为有中等证据不支持这一观点。 十二、对HBeAg阳性乙型肝炎，PegIFNα-2a为首先治疗 两次大的随机对照试验比较PegIFNα-2a单独、PegIFNα-2a与LMV联合及LMV单独治疗的疗效，结果用PegIFNα-2a单独及PegIFNα-2a与LMV联合治疗组的持续病毒学应答率无显著差异。当单独PegIFNα-2a与单独LMV治疗直接比较时，发现在治疗结束后 6 个月，PegIFNα-2a对病毒抑制率明显高于LMV(－2.4log:－1.9log)，HBeAg转换率高于LMV(32％：19％)。用PegIFNα-2a治疗48～52周时，HBeAg转换率也高于LMV和ADV三期临床试验的结果。因此，会议认为，在无IFN禁忌证的情况下，有充分证据表明，对HBeAg阳性乙型肝炎，应首选PegIFNα-2a治疗。 IFN作为乙型肝炎一线治疗药物在欧洲较美国更为常见，影响IFN在美国应用主要考虑耐受性问题。在作出治疗决策时，应考虑IFN的优点，即疗程固定，有可能产生HBsAg转换。 十三、治疗慢性乙型肝炎单用PegIFNα-2a及PegIFNα-2a与核苷（酸）类似物联合治疗的效果相同 PegIFNα-2a治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎疗效是指持续病毒性应答，即在治疗结束后间隔6个月，其血清HBV DNA水平低于治疗前，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者可产生HBeAg血清学转换。会议认为：（1）联合治疗组的病毒学抑制水平虽较单独PegIFNα-2a 治疗组高，但其持续病毒学应答率并不比单独PegIFNα-2a 治疗组高；（2）上述研究是用LMV于治疗24周后停药，并不像常规那样长期用药；（3）上述结果只适用于LMV与PegIFNα-2a联合治疗，不能用于其他核苷（酸）类似物如ADV、TDF或ETV与PegIFNα-2a联合治疗，因ADV、TDF、ETV发生耐药率很低；（4）当PegIFNα-α2a与LMV联合与单独PegIFN-2a治疗比较时，需有病毒基因型和其他变量等因素影响治疗应答的资料。会议认为，有中等证据支持这一观点，即治疗慢性乙型肝炎单用PegIFNα-2a或用PegIFNα-2a与核苷（酸）类似物联合治疗效果相同。 十四、对新的更强的核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的效果将比现已批准的药物更好 几次二期和三期随机对照研究表明，新的核苷（酸）类似物如替比夫定（L-dT）、ETV较LMV的抗病毒力更强，而耐药发生率较低，血清HBV DNA水平下降明显；PCR检测血清HBV DNA阳性率更低；肝组织学改善更明显；HBeAg阴转率更高；ALT复常率更高。Ⅲ级证据表明，TDF的抗病毒力较ADV强；克立夫定在短期治疗28天即产生病毒抑制。 会议指出：（1）需要对上述药物作更长期的随访，以评价其长期疗效；（2）目前尚缺乏与PegIFNα-2a 疗效的比较研究；（3）与LMV治疗1年比较，上述药物虽然抑制病毒力较强，但其HBeAg血清学转换率并未提高；（4）目前尚缺乏对上述药物治疗失代偿期肝硬化的研究报道。因此会议认为，有中等证据表明，用新的更强的核苷（酸）类似物可用于代偿期肝病患者的治疗，但目前用其治疗失代偿期肝硬化患者的证据尚欠充分。 十五、核苷（酸）类似物联合治疗作为慢性乙型肝炎的初治策略较单独治疗更好 对体外肝DNA病毒模型和土拔鼠动物模型的初步研究提示，2种核苷（酸）类似物的联合治疗有相加或协同作用。一些小的随机对照研究也提示，泛西洛韦与LMV, 以及恩典他滨（Emtricitabine）与ADV联合治疗对病毒的抑制力，分别高于单独LMV和单独ADV治疗，但一些大的人体随机对照试验表明，2种核苷（酸）类似物联合治疗1年并不提高疗效，其原因不明。推测是由于HBV DNA聚合酶结合点的空间结构影响，或可能是药物间的负作用或磷酸化过程中竞争抑制所致。 目前2种核苷（酸）类似物的联合治疗1年随机对照临床试验表明，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的HBeAg血清学转换率并不比单独一种核苷（酸）类似物高。但对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者尚缺乏资料。2种核苷（酸）类似物的长期联合治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的结果尚未报道。因此会议认为，目前尚无充分证据表明，2种核苷（酸）类似物初始联合治疗慢性乙型肝炎患者较单独治疗更好。 十六、对有LMV临床明显耐药患者，在维持LMV治疗同时增加ADV，而不是ADV取代LMV 一些随机对照试验资料表明，当出现临床LMV耐药时，应加用ADV治疗。有一项研究报道，59例对LMV耐药但临床稳定的患者，分别用ADV单独、ADV与LMV联合或继续用LMV单独治疗。结果表明，改用ADV单独治疗的患者中，37％发生3级ALT反弹（5×10ULN），但联合治疗组无一例发生ALT反弹。另一项研究报道，135例LMV耐药患者用LMV单独或ADV与LMV联合治疗，其中40例（包括26例失代偿期肝硬化）为公开试验，分别用LMV或ADV治疗，结果联合治疗组无ALT反弹。上述研究均支持在维持LMV治疗的基础上，增加ADV治疗，尤其是对病情较重的患者，更需应用ADV与LMV联合治疗，以避免其发生肝炎反弹和降低发生肝功能失代偿的危险性。 会议认为，有中等证据表明，ADV与LMV联合治疗将导致不必要的复杂性，并增加治疗费用，不适用于临床稳定的患者。但对失代偿期肝硬化患者，在维持LMV治疗同时加用ADV是最好的治疗方法，其依据是失代偿期肝硬化患者对反弹的耐受力差。 | 
发表于 2006-10-18 06:37
