肝移植术麻醉:从理论到实践

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肝移植术麻醉:从理论到实践 北京大学人民医院     王天龙

王天龙,北京大学人民医院麻醉科副主任、主任医师、教授、硕士研究生导师,北京麻醉学会委员。1989年毕业于北京大学医学部。2001年8月至2002年9月,赴加拿大蒙特利尔大学Notre-Dame医院麻醉实验室接受为期一年的博士后训练。      王教授现担任《中华麻醉学杂志》等麻醉专业期刊的编委和审稿人,并担任北京市医疗事故鉴定专家库专家、北京市麻醉和疼痛质量控制改进中心专家、北京市临床司法鉴定法医临床专家以及卫生部住院医生培训基地评审专家,擅长心血管外科麻醉与移植外科麻醉。           在过去的5年里,中国每年实施的肝移植手术超过2千例,并呈现持续上升趋势。接受肝移植手术的患者,绝大部分为晚期肝硬化或肝硬化基础上的肝癌患者。长期慢性肝硬化导致的门静脉高压、低蛋白血症、凝血障碍、高胆红素血症、肝肾综合征以及肝肺综合征等并发症,给肝移植手术麻醉带来巨大挑战。而肝移植术需要暂时完全阻断门静脉和部分或完全阻断下腔静脉,更给无肝期患者的循环管理带来极大风险。如何管理肝移植术麻醉,麻醉医师和ICU医师经过几年的实践,对于肝移植麻醉已从理论到实践有了一个较新的认识。     围肝移植麻醉期的容量治疗和管理      液体类型的选择      传统的补液理论强调以晶体溶液为主,根据手术类型、血管内容量变化的程度等因素也可给予胶体溶液,并建议将晶胶体溶液的用量比例控制在3:1。虽然在全世界范围内,在使用晶体和胶体溶液方面仍然存在争论,但大型手术以及危重患者,胶体溶液的使用对于患者术后转归十分有益。      肝移植患者,由于晚期肝硬化所致的门静脉高压和低蛋白血症,可导致胸腹水的形成以及组织间液的增加。门静脉高压以及由于患者的肝功能障碍导致肝脏对从肠道迁移至血液内的内毒素灭活能力的下降,导致全身的内毒素血症,并由此诱发全身炎性因子的释放和中性粒细胞激活,细胞炎性因子和中性粒细胞激活后所释放的毒性产物,均会引起全身血管内皮细胞通透性增加,进而诱发渗透性的组织间液增加,而这些组织间液多以水潴留为主。特别是由于门静脉高压导致的肠道回流静脉的静水压力上升,其组织间液则表现为以静水压力上升和血管渗透性增加为主的严重积聚,即肠道水肿和腹水形成。      按照传统的补液原则,手术患者需要从以下几个方面考虑1)术前的禁饮和肠道准备丢失(如果进行);(2)机体的生理需要;(3)机体蒸发和呼吸道丢失;(4)第三组织间隙封存量;(5)术中丢失的血液量。而肝移植患者所具有的上述特点,与传统的补液原则有不尽相同之处,具体表现为组织间隙在术前已经存在大量积聚,因此无需考虑补充大量的晶体溶液。      结合上述分析,在肝移植手术中,以胶体溶液的补充为主,限制性给予晶体溶液,有益于防止组织间液腔的进一步扩大,对于术后肠道功能和其他脏器功能的恢复将发挥促进作用。胶体与晶体溶液的比例,可根据患者的术前状况、Child-Pugh肝病严重性分级,保持在1∶1至3∶1,甚至5∶1(适用于重度全身水肿患者)。      晶体溶液的选择,对于肝移植患者应满足以下标准1)不含乳酸(乳酸主要由肝脏代谢,肝功能障碍将导致乳酸代谢障碍,过多输入可导致乳酸性酸中毒);(2)钠离子和氯离子的浓度不能过高(钠离子过高对于术前存在低钠血症的患者,过多的钠离子短期内快速补充可导致延髓的脱髓鞘病变,导致术后意识恢复延迟;而由于过多输入氯离子所导致的高氯血症可引起高氯性酸中毒相关的肾小管肿胀);(3)具有接近人体的晶体渗透压;(4)含有适当的其他离子成分,如镁、钾离子等(长期慢性疾患的肝病患者均合并低镁血症)。目前能够满足上述标准的液体有复合晶体溶液勃脉力,或不含乳酸的复方林格溶液。      胶体溶液可以选择明胶类和淀粉类液体,虽然白蛋白溶液也可以使用,但昂贵的价格限制了它的使用。           自体输液理论在肝移植麻醉中的应用      肝移植患者组织脏器间质水分的积聚,如果在围肝移植期间不加以控制,必然会因为脏器水肿影响术后脏器功能的恢复,延长患者术后在ICU的滞留时间,同时也会增加相关脏器的术后并发症。如果在围肝移植期间,能够将组织间液拉回至血管腔,并作为血管腔内容量使用,一方面可以避免输入过多的晶体溶液,另一方面这些迁移回血管腔内的水分可作为蒸发成分、尿液和生理补充量为机体重新利用;如果能达到该效果,必然会加速患者的术后转归。      要达到该临床目标需要满足以下的条件1)需要保持血管腔内具有相对偏高的胶体渗透压,使得血管腔对组织间液始终保持对液体的回迁拉力;(2)需要防止由于炎性细胞因子的过度释放,加重血管内皮通透性,避免液体特别是胶体分子进入组织间隙,加重组织间液的积聚。提高并保持血管腔内较高的胶体渗透压,可通过输入以胶体溶液为主的容量管理策略达到。事实上,最近几年的临床实践表明,这种方法是可行的;临床上所观察到的现象是输入的晶体液量明显少于尿液生成量、体液蒸发量、生理量、第三间隙封存量等的综合量,进一步证实术前积聚在组织间隙的液体已为患者所重新利用。围肝移植期炎性反应的预防是肝移植过程中必须重视的重要增加组织间液的促发因素。      总之,自体输液的概念和实施方法,对于降低围肝移植期组织间液的水分积聚,具有重要的临床意义。它的循证医学证据仍需要进一步研究和探索。     围肝移植期的肾保护      围肝移植期间,由于循环和血管内容量的剧烈波动,特别容易造成肾脏灌注损害,而导致术后肾功能衰竭,特别是对于术前已经合并肝肾综合征的患者,更易遭受围肝移植期的肾脏损害。因此,如何预防围肝移植期的肾脏损害,需要认真对待。           肝肾综合征的形成机制      现代最新的观点认为,肝肾综合征的形成,是由于门静脉高压、低蛋白血症导致肠腔内的内毒素迁移至血液后,引发由于肝脏灭活内毒素功能下降而发生内毒素血症。      内毒素血症会引发全身炎性反应,这些炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等会进一步诱发血管内皮细胞表面诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达上调,所释放的一氧化氮(NO)将导致内脏血管扩张,特别是肠道。肠道血管过度扩张,将导致全身血容量的重新分布,使得更多的血管内容量进入肠道系统,而其他脏器的血液灌注量严重下降,导致机体出现以肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活为特征的代偿机制,这些代偿机制会导致其他脏器动脉血管收缩,特别是肾脏,这些脏器血液灌流量的下降,将进一步导致尿液形成减少,血肌酐水平上升,最终导致肝肾综合征的形成。           如何预防围肝移植期的肾脏损害?      要预防围肝移植期的肾脏损害,需要考虑以下几个因素1)确保围肝移植期充分的血管内容量;(2)在确保血管内容量的状态下,应将肾脏的灌注压力保持在65 mmHg以上,对术前合并肝肾综合征、高血压、糖尿病等影响脏器灌注的患者,肾脏的灌注压力需要维持在更高水平;(3)通过预防炎性反应发生,防止肾脏炎性损伤;(4)积极纠正酸中毒(使血液pH值不低于7.25),防止因酸中毒导致肾小管肿胀,引起肾损害;(5)其他因素。      维持血管内充分的容量,目前仍然缺乏能够准确反映血管内容量状态的监测指标,虽然经食道超声心动图(TEE)能够通过观察心脏的充盈和心室收缩对容量有较好的指导意义,但心脏的充盈状态很难反映全身血管内的容量情况,特别是肝移植患者。右心室舒张末期容积指数(RVEDVI),虽然同每搏指数(SVI)具有很好的相关性,但接受肝移植的患者个体差异特别大,很难给出其正常范围。现有的临床调查发现,RVEDVI在更宽的范围内均同SVI保持了很好的相关性。所以,在围肝移植期,在不使用药物的情况下,只要心排出量指数(CI)在4.5 L/(min·m2)(不用血管活性药物的情况下),即可认为血管内的容量水平足够,在此情况下,如果肝移植患者由于NO的过度释放所导致的灌注压力低于60 mmHg,可考虑给予连续输注去甲肾上腺素维持血管的灌注压力(平均动脉压)在65mmHg以上,甚至更高。      围肝移植期发生酸中毒的形式是多样的,如果全身的氧供需平衡得到维护,仍然也会出现以血乳酸过高为特征的乳酸性酸中毒,这种形式的酸中毒多由于输入含乳酸的复方林格液体和或输血机体获得体外乳酸,而晚期肝功能衰竭以及无肝期和新肝期肝脏缺乏对乳酸的代谢能力,而致使乳酸在血液蓄积。如果乳酸性酸中毒导致pH值低于7.25,可给予5%的碳酸氢钠溶液加以纠正,但不可追求直至pH值恢复正常,因为过度输入碳酸氢钠,会导致术后24小时当肝脏恢复功能后,乳酸在被肝脏代谢后而会出现代谢性碱中毒发生,而碱中毒比酸中毒更难纠正。如果不输入乳酸林格液,而给予生理盐水,应注意给予的量和速度,一方面要避免高钠血症,另一方面更要避免高氯性酸中毒的发生,因为高氯性酸中毒更易造成肾小管肿胀而损害肾功能。

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围肝移植期的肺保护      肺脏是人体最容易遭受炎性反应因子打击的器官。在围肝移植期间,由于血流动力学的剧烈波动以及血管内容量的巨大变化,容易造成以炎性反应损伤导致的肺血管内皮通透性增加和肺静水压力增高混合为特征的肺损伤,甚至肺水肿。如何预防围肝移植期的肺损伤是需要认真解决的问题。      晚期肝硬化患者肝肺综合征的发病机制:最近的医学研究表明,肝肺综合征的形成,是由于门静脉高压以及低蛋白血症导致肠道上皮对内毒素的屏障功能下降,引起内毒素迁移,激发全身炎性反应,并由此诱导全身血管内皮细胞诱导型iNOS的表达上调、NO分泌增加,导致肺血管扩张,门肺分流增加了肺内血流,压迫小气道,引起肺通气/血流比失调,导致低氧血症。同时,炎性反应因子水平的上升,也引发肺血管内皮通透性改变,使肺间质肺水增多。因此,诊断术前肝肺综合征需要满足以下3个条件1)门静脉高压;(2)肺血管扩张;(3)低氧血症。      要防止围肝移植期的肺损伤,需要防止在围肝移植期由于全身器官的氧供氧耗失衡导致无氧代谢发生,特别是早期肠道的氧供需平衡障碍,将进一步加重内毒素的迁移,加剧全身炎性反应的发生以及肺血管内皮细胞通透性的改变,增加肺内的液体潴留;另外,在无肝期,通过容量治疗、血管活性药物的联合处理十分必要,这样可以避免单一依赖容量来维持无肝期的循环稳定,给门静脉开放后早期过多的容量、低温的血液、异常的电解质以及炎性细胞因子返回心脏后,心功能受到抑制后,而导致肺静水压力急剧上升,而加剧肺水肿的发生。      关于容量治疗的策略,在前面已经赘述。总的原则是保持血管内的胶体渗透压处于较高水平,尽量减少晶体液的输入,以防止在肺血管内皮通透性增加的情况下,液体向肺间质的转移。      预防性使用呼气末正压通气(PEEP),一方面可以治疗由于肝肺综合征所致的低氧血症,另一方面也可防止在肺血管内静水压力上升后液体向肺间质的转移。确定理想的PEEP值,需要在基本5 cm H2O PEEP基础上,以2~3 cm H2O的增益值,以获得肺氧合指数(PaO2/FiO2)大于400 mmHg为最佳PEEP值,从而确保治疗和预防效应。     无肝期循环管理      无肝期是指从门静脉阻断至门静脉开放间的时期。在无肝期期间,除阻断门静脉外,还需要部分(背驮式肝移植术)或完全阻断(经典肝移植)下腔静脉。门静脉和下腔静脉的阻断,必然导致回心血量下降,引起心脏前负荷依赖性血压下降。对此,传统的处理方法完全依赖补充容量,提高前负荷以维持血压接近正常水平。该处理方法的弊端在于,在门静脉和下腔静脉开放后,由于淤积在门静脉和下腔静脉内的大量血液会迅速回到心脏,如果在无肝期的血流动力学管理及脏器(特别是肠道)氧供需平衡出现失常,而诱发或加剧以内毒素介导的炎性细胞因子释放和代谢性酸中毒、低温、电解质异常(特别是高钾血症)等情况,将可能会导致由于心脏失代偿反应而出现心源性和(或)肺血管内皮通透性增加为特征的混合型肺水肿,甚至恶性心律失常及室颤发生。有人报告,采用该维持无肝期循环相对稳定的方法,门静脉开放后室颤的发生率高达10%以上。      如何防止由于单纯依赖容量补充维持无肝期循环稳定而导致门静脉开放后的恶性并发症,是近年国内麻醉专家所关注和探讨解决的热点。北京大学人民医院采用适当地补充胶体容量(500~1000 ml)、给予增强心肌收缩力药物(多巴胺或多巴酚丁胺)以及收缩血管的去甲肾上腺素[0.05~0.5 μg/(kg·min)]的联合管理方法,不仅避免了过多地输入液体维持循环的稳定,而且明显减少了由于门静脉开放后心脏过大的容量负荷所导致的恶性心肺并发症发生,同时由于去甲肾上腺素和多巴胺的输注,有效维持了全身的氧供和脏器的灌注压力,避免了无肝期由于脏器的氧供需失衡而引起的代谢性酸中毒和内毒素诱发的炎性反应。      尽管可以通过联合管理策略防止由于脏器灌注失当所引起的代谢性酸中毒,然而由于缺乏肝脏对乳酸的代谢,外源性输入的含乳酸的液体、压积红细胞和新鲜冷冻血浆(FFP)均会导致乳酸性酸中毒的发生。因此,在无肝期应持续监测血气及血乳酸含量,如果pH值低于7.25,应输注5%的碳酸氢钠进行纠正,以防止在门静脉开放后由于过低的pH值而影响心肌细胞收缩酶的活性,降低心肌收缩力。      同样,电解质特别是血钾离子浓度容易受到酸中毒的影响,而因H+-K+交换而导致细胞内钾离子向血液内迁移,导致高钾血症发生。针对此种情况,防治代谢性酸中毒是根本所在,而经静脉给予氯化钙0.5~1.0 g,则可抑制由于高钾血症导致的恶性心律失常发生。低镁血症是近期在晚期肝硬化患者发现的重要电解质异常,因为镁离子可影响心肌细胞上的Na+-K+-ATP酶的活性,并且会导致顽固性恶性心律失常发生,因此在肝移植期间应重视对血镁离子浓度的监测,一旦发现低镁血症,应予积极补镁(25%硫酸镁2.0~4.0 g),补充过程应缓慢,避免过快输入或推注导致血压的严重下降。     围肝移植期抗纤溶及抗炎药物的使用      晚期肝硬化患者,由于凝血因子缺乏和或血小板降低,而存在程度不等的出、凝血障碍。对凝血异常的管理,一方面通过输入FFP、凝血酶原复合物/纤维蛋白原、血小板补充凝血成分,改善患者的凝血功能;另一方面,通过给予抗纤溶药物,调整凝血/纤溶功能之间的平衡,达到增强凝血功能的目标。      事实上,在肝移植期间,特别是在无肝期,由于肝脏分泌纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1)功能的缺失,导致机体内组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的功能亢进,即纤溶功能亢进,可导致已形成血栓的溶解,诱发创面的弥漫性渗血。因此,预防性给予抗纤溶药物,可以防止由于无肝期的纤溶功能亢进所引起的出血。      目前,可用于防止纤溶功能亢进的药物包括抑肽酶、环甲乙酸、止血芳酸等。最近的研究证实,虽然抑肽酶具有确切的抗纤溶效应,但由于其潜在的过敏反应以及对肾脏的损害作用,美国FDA已提出在使用该药时应该慎重。所以,从慎重的观点,如果连续检测血栓弹力血流图(TEG),发现患者存在纤溶功能亢进,可给予其他的抗纤溶药物进行治疗。      由于诸多的诱发因素,围肝移植期发生炎性反应是常见的临床特征。血液内的炎性因子水平的升高,会通过激活中性粒细胞以及它所释放的毒性产物,而损害血管内皮通透性,增加血管内体液向组织间隙的转移,影响脏器器官功能的恢复,特别是肺脏器官。因此,预防围肝移植期的炎性反应特别必要。预防炎性反应发生的根本,是要防止围肝移植过程中由于肠道组织的氧供需失衡而加剧肠道内内毒素迁移所诱发的炎性反应。始终维护围肝移植期全身的血流动力学平稳以及氧供需平衡,是防止炎性反应发生的前提。      虽然可以通过维持血流动力学平稳,以及维护全身的氧供需平衡达到预防炎性反应的目的,但由于晚期肝移植患者个体间存在的巨大差异、以及手术本身、麻醉因素、麻醉水平等因素对循环以及全身氧合功能的影响,要完全达到上述目的仍存在一定困难。因此通过预防性给予抗炎药物,防止由于炎性细胞因子释放对机体所造成的损害具有一定的合理性。      临床目前常用且已证实具有抗炎效应的药物包括抑肽酶和乌司他丁。目前推荐抑肽酶两种给予方法:大剂量和小剂量。大剂量的给予方法是,先给予200万单位的单次量,然后以100万单位/小时持续输注至新肝早期;小剂量法则推荐先给予50万单位,然后在无肝前期给予25万单位/小时持续输注,无肝期则持续输注50万单位/小时至新肝早期。上述两种方法在抗纤溶方面的效果相当,我们的研究表明,采用小剂量的方法,可有效预防围肝移植期的全身炎性反应,并且围肝移植期患者的肺内分流量(Qs/Qt)没有明显增加,提示小剂量抑肽酶的持续给予,可有效预防炎性反应发生,及由于炎性细胞因子诱发的肺脏损害。同样,肝移植术中连续输注乌司他丁也可有效预防肝移植术中的炎性反应。     去甲肾上腺素在围肝移植麻醉期的应用      众所周知,将去甲肾上腺素输入肾动脉可以诱发出可逆性急性肾衰(ARF)模型。该种ARF是由于过度的肾血管收缩所致。这使内科医师担心在肾功能异常的临床情况下使用去甲肾上腺素,可能会诱发ARF或与其使用有关。然而,在临床剂量范围内,去甲肾上腺素诱发的血管过度收缩仅仅是在将该药物直接输入肾动脉后发生的,而非通过全身途径。另外,在去甲肾上腺素诱发的急性肾功能衰竭模型所使用的药物剂量是动物研究所使用剂量的2~3倍,且远超过通常临床所给予的平均剂量。           去甲肾上腺素的最新研究      Schaer和同事研究了输注不同剂量去甲肾上腺素的肾脏效应(用或不用低剂量多巴胺),采用局部热稀释法技术测定肾脏血流(一种非有效的方法)。结果发现,尽管肾血管阻力增加超过基线值,但随着静脉去甲肾上腺素浓度增加至1.6 ug/(kg·min),总的肾脏血流呈进行性增加。在该研究中,输注去甲肾上腺素后,其对肾血管阻力的不良效应仅在基线平均动脉压为151 mmHg的动物实验中发生。但事实上,没有临床医师会为平均动脉压为150 mmHg的患者输注去甲肾上腺素。      另一方面,Anderson和同事的研究更接近临床。他们给清醒的狗静脉输注0.2~0.4 μg/(kg·min)的去甲肾上腺素,使用电磁流量电极研究肾脏血流量、肾血管阻力和肾小球滤过率。结果发现,在短期输注去甲肾上腺素后,肾血流增加而肾血管阻力下降(图1)。这种去甲肾上腺素诱发的肾血管舒张并不受吲哚美辛、心得安或血管紧张素转换酶抑制剂的影响。因此,这种肾血管扩张并非前列腺素介导,也不依赖于β-受体刺激或血管紧张素源性的血管张力改变。然而,在输注去甲肾上腺素以前,使用潘托胺阻断自主交感神经支配可以完全消除去甲肾上腺素诱发的肾血管舒张。研究者得出逻辑结论,静脉去甲肾上腺素的肾血管扩张效应与其所致的全身血压升高相关,通过压力受体反应降低肾交感神经张力。      最近,Zhang和同事给发生内毒素血症的狗输注去甲肾上腺素,结果也表明去甲肾上腺素不会导致肾脏和肝脏血流降低。      上述所有研究结果均支持,在血管舒张期间给予具有β和α效应的去甲肾上腺素以恢复血压时,总体上可以提高肾脏血流。      因此,在血管处于过度扩张而积极的容量治疗仍然难于恢复脏器灌注血压的肝移植麻醉,使用去甲肾上腺素恢复血压具有肾脏保护效应,并且由于去甲肾上腺素的使用抑制了过度扩容,更有益于术后脏器功能的恢复和早期脱机。

责任编辑 南樟

China Medical Tribune