原发性肝癌的规范化治疗问题

liver411

原发性肝癌的规范化治疗问题

复旦大学肝癌研究所、中山医院、上海市肝脏肿瘤临床医学中心 叶胜龙 　　原发性肝癌（下称肝癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全球的45％，其死亡率高居我国城市和农村恶性肿瘤的第二位，有效防治肝癌仍是我们面临的严峻任务。经过多年的不懈努力，我国肝癌的治疗已取得显著进展。同时，随着现代科学技术的迅猛发展，新的治疗方法相继问世，并在临床推广应用。肝癌患者病情复杂，宜根据病变的具体情况和各种治疗方法的不同特点和适应证选择最佳方案。治疗方法的选择应依据肿瘤的大小和数目、肿瘤侵袭的部位和范围、静脉癌栓和远处转移情况、患者肝功能代偿程度以及全身状况（年龄、心肺功能、糖尿病、其他脏器病变等）而全面衡量决定。近年来，以外科治疗为中心与各种非手术治疗方法优化组合的综合治疗日益发展。因此，进一步规范肝癌的治疗，为患者确定最佳首选方案和综合治疗方案，以提高肝癌的总体疗效，是当前肝癌临床研究的重要课题。 一、肝癌外科规范治疗 肝癌的手术治疗包括肝切除术、肝动脉结扎和（或）药物灌注装置植入术、术中局部治疗（射频、微波、激光和冷冻等）以及近年受到重视的肝移植术。肝切除术是目前肝癌治疗最有效的根治性手段和首选方法。对于可一期切除的肝癌应及时行根治性切除，以免延误病情，丧失手术时机。肝癌患者多伴肝硬化或慢性肝炎，不规则性局部根治性切除肝肿瘤可最大限度地保留正常肝组织，有利于术后恢复，从而显著提高肝癌切除率，降低手术死亡率，其远期疗效也与规则性切除相仿。外科手术的指征也不断扩大，对于肝癌伴门静脉癌栓或胆管内癌栓时，只要肿瘤可能切除，也可予以手术治疗。合并严重门静脉高压在肝癌切除的同时行脾脏切除和断流术，也取得满意的效果。对于经手术探查或影像学检查证实肿瘤巨大或贴近大血管难以根治性切除者可采用非切除的姑息性外科治疗（如肝动脉结扎加插管化疗、术中冷冻或微波治疗等局部治疗）或非手术治疗（以肝动脉化疗栓塞为首选），待肿瘤体积明显缩小后再行二期切除，使一部分肝癌由不可治转变为部分可治，其远期疗效优于一期姑息性切除。而对于肿瘤较大（直径＞8cm）及多个结节的肝癌，往往包膜已不完整，且多有肝内播散及门静脉癌栓存在，一期切除多为姑息性切除，常难彻底清除肿瘤，术后因肝切除的刺激又可能加速残癌的播散和转移。对于姑息性切除的患者，术后应积极抗肿瘤治疗，控制肿瘤的生长，进一步延长患者带瘤生存时间。对于不能切除的患者，宜积极采取各种治疗方法的综合治疗，争取肿瘤缩小后获得二期切除或提高生活质量、延长生命。对于外科手术可切除的肝癌患者术后应予以综合治疗，预防肝癌的复发。为减少切除术后复发，术中须重视无瘤原则，手术操作应仔细，避免局部过度挤压，减少医源性扩散，尽力保证足量切缘，彻底清除癌栓。由于肝癌周边肝组织多存在微小病灶及门静脉癌栓，故局部切除切缘应距瘤体1?5cm以上。术后应定期复查，如有残癌或复发应及时治疗。术后可行肝动脉造影检查及适量化疗栓塞，以早期发现和治疗残余病灶和转移灶，未发现病灶者亦利于清除可能残存的肿瘤细胞。对于切除术后复发的肝癌，凡有条件者应积极争取再手术切除，而病灶较深、多发、肝功能差的患者可采用非手术治疗。 　　肝移植近年在我国迅速发展，为肝癌的治疗展示了新的前景。肝移植适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应列为禁忌。最近的资料提示，肝移植的远期疗效优于肝切除术。但脑死亡供肝不足、移植后复发及昂贵的费用仍是制约肝移植的关键。根据我国国情，目前肝移植不宜作为肝癌常规治疗的选择。有的单位和部门出于经济利益考虑或无视自身条件，随意扩大肝移植指征，似不可取。为了提高疗效，目前肝移植治疗宜严格控制，限于少数中心进行严密的临床对照，深入研究其适应证和疗效（包括卫生经济学），积累经验，逐步推广。同时加强供体器官管理，通过立法，切实维护患者的利益。 二、肝癌非手术规范治疗 　　原发性肝癌极易发生早期播散和转移，且相当部分为多中心发生，我国肝癌患者又多伴严重肝硬化，各种治疗方法应用于肝癌也有一定限度。手术治疗虽有较好疗效，但切除率低和复发率高仍是关键的制约因素。目前仅20％左右的患者可获手术切除，而术后五年复发率高达60％～80％。对大多数肝癌特别是中晚期患者，非手术治疗仍不失为重要的治疗方法。目前肝癌非手术治疗主要包括放射或超声介入局部治疗（肝动脉化疗栓塞、瘤内注射、射频消融、微波固化、激光热疗、高强度聚焦超声、氩氦刀冷冻治疗等）、放射治疗、化学药物治疗和生物治疗等。 　　肝动脉化疗栓塞(TACE)被公认为非手术治疗的首选方法，主要适用于不能切除的肝癌，特别是以右叶为主或多发病灶、术后复发而不能手术切除者。对于不能根治切除的肝癌，经多次TACE治疗后，如肿瘤明显缩小，虽大部分已坏死，但仍可能有癌细胞存活，应积极争取及时手术切除，使患者获得根治的机会。肝癌根治性切除术后采用积极的干预治疗预防复发是提高肝癌疗效的重要手段。肝癌根治性切除术后TACE可进一步清除肝内可能残存的肝癌细胞，降低复发高峰期的复发率。但对播散卫星灶和门静脉癌栓的疗效有限，更难控制病灶的远处转移，且不能阻断肝癌的发生。为了达到长期防治的目的，需与其他治疗方法特别是生物治疗联合应用，以期在肝癌切除术后充分调动机体的生物学抗肿瘤机制，消灭残存的肿瘤细胞，并进一步阻断肝癌的复发。对于姑息性切除术后残癌或根治性切除术后复发不能再切除的病例，TACE仍是首选的治疗方法之一。 　　超声导引下经皮穿刺瘤内局部治疗作为肝癌的非手术微创治疗近年取得迅速发展。瘤内注射安全性高、副反应轻微、可反复进行，其中无水乙醇注射(PEI)已在临床广泛应用，适用于肿瘤直径＜5cm、病灶一般≤3个、肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者。对于直径＜3cm的肝癌，因组织成分单一、乙醇弥散完全，其疗效接近于手术切除，部分病例可获根治效果。大肝癌常有肿瘤包膜浸润或血管侵犯，宜与其他疗法(TACE等)结合应用。乙酸（15％～50％）比无水乙醇具有更强的组织渗透能力，易于穿透癌组织内的纤维间隔而均匀弥散，其注射次数及注射总量均明显减少。热盐水或蒸馏水可注入较大剂量而用于大肝癌的治疗。冷却后生理盐水即成为体液的组成部分，蒸馏水则凭借其低渗性引起细胞肿胀和崩解死亡继续杀灭癌细胞。但实际应用时瘤灶内温度难以控制而直接影响疗效，且大量注射产生的高压有可能引起癌细胞扩散，应予以重视。 　　经皮穿刺瘤内射频消融治疗（RFA）主要适用于直径＜3cm、病灶数＜ 4个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，其肿瘤完全坏死率可达90%以上，接近手术切除疗效。通过瘤内注射无水乙醇减少血供及注射高渗或生理盐水扩大治疗范围可提高疗效，亦可与肝动脉栓塞联合应用治疗大肝癌。经皮穿刺瘤内微波固化治疗对直径＜2cm的肝癌常可达到完全性坏死，但不宜治疗靠近胆囊、膈肌或大血管周围的肿瘤。对直径＞3cm者则可采用多针穿刺、多点组合辐射以提高疗效。经皮穿刺瘤内激光热疗目前主要用于治疗直径＜2cm的肝癌，还具有止血作用，并能刺激机体的免疫力，促进机体杀灭肿瘤，多光纤多点治疗可扩大凝固范围。激光消融对门静脉癌栓也有一定的疗效。 高强度聚焦超声(HIFU)治疗利用高强度超声波波长短、易于穿透组织的特点，聚焦于深部肝癌，在短时间内产生高温直接杀死肿瘤组织。但HIFU聚焦区域小，治疗肿瘤需反复多次进行。由于肋骨和胃肠等空腔脏器对高强度超声的吸收和反射，使治疗入路受到限制。 　　肝癌的冷冻治疗利用超低温使肿瘤快速形成不可逆凝固性坏死，可有效保存足够肝组织，对邻近大血管损伤较小，且可诱导机体免疫功能，因而简便安全。近年应用氩氦靶向治疗系统（氩氦刀）可在超声或CT引导下经皮穿刺治疗，高压氩气快速释放产生超低温继以高压氦气产生热效应，最大限度摧毁肿瘤组织。目前适用于直径＞3cm、无严重心肺和肝功能障碍、无出血倾向、无大量胸腹水或广泛转移、未累及肝门或下腔静脉的肿瘤结节。 　　放射治疗对肝癌相对不敏感，但对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。常规外放射治疗缺乏肿瘤靶向性，肝组织难以耐受高剂量放射，肝硬化对放射的耐受性更低。以对肝癌有亲和力的抗体或非抗体作为载体，与放射性核素构成交联物进行内放射治疗，特异导向肿瘤，可较多杀伤肿瘤而较少损害正常组织。放射性粒子直接植入肿瘤部位和相关淋巴系统，其低能射线可持续抑制或杀灭进入活跃期的肿瘤细胞。 　　肝癌的单个或多种药物联合全身化疗多无明确疗效，可用于肝癌不宜切除和姑息性切除术后。目前多经肝动脉插管局部灌注给药或与栓塞剂合用于化疗栓塞，在肿瘤区域聚集高浓度药物，可取得一定疗效。与亲肿瘤载体构成交联物的导向化疗亦在探索之中。 　　生物治疗通过调节机体自身的生物学反应，提高防御能力，抑制肿瘤生长，对于防治肝癌根治切除术后的复发及控制转移可能有较大的价值。目前多采用局部或区域治疗、与其他治疗如肝动脉栓塞联合应用。 　　中医中药主要适用于手术、放射、化学药物等的辅助治疗，应根据肝癌患者的不同情况，采用不同的治则。在中西医结合治疗时应注意整体的攻补兼顾。 三、肝癌的综合治疗 　　临床实践业已证明，多模式综合治疗优于单一治疗。各种治疗方法的合理、序贯应用，充分发挥各自的优势，增强互补，避免拮抗，将有助于提高总体疗效。同时，对肝癌治疗应具有整体观念，注意纠正免疫异常、改善重要脏器功能，增强抗肿瘤免疫。注意避免由于技术、设备的局限或经济利益的驱使，片面强调“一技之长”，随意夸大单一治疗适应证，丧失最佳时机，给患者带来损害。 　　依据“早期、综合、微创、靶向”的原则和患者的具体病情，肝癌规范化综合治疗的大体方案可参考如下：对于小肝癌，如肝功能代偿、估计可切除者，应积极争取根治性切除，也可考虑RFA等局部治疗。如估计手术不能切除者，可行局部治疗或术中姑息性外科治疗。肝功能失代偿而无腹水，结节数少者可首选PEI或RFA等毁损治疗，结节较多者可行TACE治疗。对于大肝癌而肝功能代偿者，单侧可力争根治性切除，不能根治性切除者，可行姑息性外科治疗，缩小后二期切除，如术前估计不能切除者，可行TACE或合并其他治疗，部分患者病灶局限、肿瘤明显缩小后仍可手术切除。根治性切除或二期切除术后可予以TACE和生物治疗等抗复发治疗，出现亚临床复发或单个转移者，应积极争取再切除。对于肿瘤累及二叶，肝功能代偿者可行TACE治疗，失代偿或Child_Pugh C级肝硬化者多数宜中医中药治疗和生物治疗，仅少数病灶局限者可慎试TACE或瘤内注射治疗。对于肿瘤小而单个、合并门静脉癌栓者，可切除肿瘤及术中取栓，并留置门静脉导管术后化疗或术后行TACE。肝功能较差者可试选择TACE或局部外放射治疗。对于晚期患者，则以中医中药为主，适当应用生物治疗及支持、对症治疗。少数因肝门区肝癌压迫所致梗阻性黄疸而肝功能较好者，可试TACE或放射治疗。

一天好似一天

值得一看