如何运用循证医学评价肝病药物的疗效

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如何运用循证医学评价肝病药物的疗效

四川大学华西医院感染病中心生物治疗国家重点实验室 赵连三 卫生部中国循证医学中心 李幼平 一、什么是循证医学 　　循证医学（evidence-based medicine）是一门新兴的交叉学科。其核心思想是：任何医疗决策的制定均应遵循科学证据。在疾病的诊疗过程中，医生应综合考虑专业的知识与现有最好的临床研究证据、以及就医者本人的选择，为其做出最佳的医疗决策，这是对传统医学模式的挑战。 　　尽管循证医学的历史不长，现已发展成为一种新的医学思维模式，正在对医学领域产生深远的影响。不仅医学界对在临床中开展循证医学的必要性已有认识，循证医学的概念也延伸到医学教育、卫生管理决策、卫生经济学评价等分支学科领域，被政府相关部门，乃至非医学领域的部门所接受，取得了巨大的社会效益和经济效益。目前，全世界已有许多国家成立了循证医学中心，中国循证医学中心于1997年7月在华西医科大学(现名四川大学华西医院)成立，在卫生部主要领导的亲自指导下，开展面向全国的循证医学培训工作和国际交流协作，并出版《中国循证医学杂志》。 二、循证医学产生的历史背景 　　循证医学的兴起和发展具有其重要的经济社会背景和历史条件。 （一）传统医学面临的困境 　　传统医学以经验医学为主，作为一个优秀的临床医生没有足够的临床经验是不行的。但个人的经验存在局限性。“吃老本”、“想当然”、“人云亦云”的状况难以适应日新月异的医学发展形势。许多看似很有道理的治疗措施和专家经验，经过大样本随机临床对照试验（randomized controlled tria1s， RCT）分析验证后被否定，从而最终淘汰或限制了一些无效，甚至有害的治疗措施。例如，过去常用静注高渗葡萄糖脱水以减轻脑水肿，而RCT研究证明，此疗法对病人弊大干利，现在临床己很少有人再使用。 （二）有限卫生资源与无限需求冲突的挑战 　　20世纪中叶以来，随着经济的发展，人口增长和老化、新技术和新药物的应用、人类健康需求层次的提高等原因，医疗费用以高于国民生产总值的速度增长，已超过了社会经济的总体承受能力。而高新技术、高档药品的推出，客观上更加剧了这一矛盾，已成为社会关注的热点。有报道指出，我国每年用于乙肝诊疗的费用超过500亿人民币；但据不完全统计，其中20%左右属于“过度诊疗”，这些“过度诊疗”使患者蒙受巨大的经济损失，同时也使疾病治疗变得复杂，甚至使病情加重。如何在保证或提高医疗质量的前提下，合理应用现有药物和诊治措施，控制医疗费用上涨，已经成为临床医生的责任。而做到这一点，必须做到临床决策的科学化。 （三）信息时代知识更新的挑战 1?信息超负荷随着科技的迅猛发展，旧的医学知识需要不断更新，而我们处于一个知识爆炸的时代，科技信息量的年增长率约6?7％。仅以1992年计，全世界每年约有200万篇生物医学文献发表在2万多种生物医学杂志上。然而，由于研究质量的参差不齐，和某些权威、专家经验的失误，以至于在浩如烟海的医学信息中，充斥着大量相互矛盾的报道，让人无所适从。但临床医生工作忙碌，只能挤出少量时间用于阅读文献，难以最大限度地筛选出自己所需要的可靠信息 2?权威的意见并非“句句是真理”一些医生的知识更新过分依赖于专家们的讲课。专家们具有丰富的临床经验，由于多种原因，对本领域的国内外信息有较多了解，他们的学术传授和交流肯定十分重要。但是，作为一种客观规律，任何一位专家的知识仍然有其局限性和片面性，没有人能够“句句是真理！”。在循证医学对证据的质量分类中，专家意见的参考价值被列入最低一级。因此，不能以“某专家的意见”作为指南针亦步亦趋。 3?对新药的全面认识存在实际的困难近20年来，制药业迅速发展，为人类战胜疾病增加了很多手段和选择。不过，一个值得注意的倾向是，一些临床医生的知识更新仅仅依赖于药品介绍推广会；但众多令人眼花缭乱的产品和疗法推介，也给医生的治疗决策和用药带来了困扰。在一定程度上，这些活动带来了某些新知识；但企业毕竟需要营利。对这些带有商业性的产品推广活动中以各种形式所提供的信息，医生必须保持清醒的、分析的头脑，以“实践是检验真理的唯一标准”的原则来审视。 　　对事物的全面认识需要一个过程，这也是新药本身所内含的固有规律。但历史证明，有的产品来不及经过严格的临床验证就进入了医疗市场；有的药物虽然通过相关的审批程序，但经过一段时间的大规模应用后，其实际的有效性，以及潜在的某些毒副作用才逐渐被人们认识。这方面已有许多惨痛教训。例如，曾广泛用于治疗高血压的硝苯地平虽然能降低血压，却可增加发生心肌梗死和死亡的风险。早孕反应的药物“反应停”，经过临床使用多年后才察觉到其致畸作用，当最终达成共识将其禁用时，已导致上万名婴儿畸形。其实，当时早有学者指出其潜在的副作用，惜未引起临床重视。 三、如何在临床肝病药物的疗效评价中实施循证医学 　　循证医学的核心思想是，要求医师慎重地分析临床研究的报告，从中获取最新最好的证据，用于指导解决临床问题。 （一）实施循证医学的步骤 1? 找什么证据 (提出临床需要解决的问题，例如，什么是乙肝患者停用拉米夫定的时机，对于停用拉米夫定后出现病情恶化加重的患者，什么是最佳的处理方案)； 2? 如何查找证据 (有效地寻找和使用资料，对其进行分析和评估)； 3? 如何运用这些证据解决临床问题。 （二）证据分级： 　　循证医学的证据主要来源于人体临床研究的结果。按质量和可靠程度，将证据分为五级（可靠性依次降低）： Ⅰ级：对全部随机对照试验的系统评价／Meta分析。 Ⅱ级：样本量足够的单个RCT。 Ⅲ级：虽有对照组，但未用随机方法分组的临床研究报告。 Ⅳ级：无对照的病例观察或描述性研究。 Ⅴ级：专家意见。 　　其中，合格的Ⅰ级和Ⅱ级证据具有最好的质量和可靠性。大样本多中心的RCT有助于评价现有某些药物或疗法的疗效及不良反应；但是，实践中并非都能做到这一点。不过，通过高质量的系统评价或严格的Meta分析，仍可获得科学可靠的评价结论。系统评价（systematic review，SR）是按照所提出的问题，全面收集所有相关而且可靠的RCT，并进行科学的定量合成，即荟萃分析（Meta分析），从而得出综合可靠的结论，指出：这种药物或疗法究竟有效、无效、或尚需进一步研究。目前发达国家已将SR和RCT的结果作为制定治疗指南的主要依据。 四、循证医学在肝病研究中的应用 （一）正确评价肝病药物的疗效 　　近年来，药物品种迅速增加，国内常用的处方药物已逾7000种。其中，包括许多肝病治疗药物，若干具有抗病毒作用的新药也研制成功，例如：核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦等）、百赛诺、苦参素、(-干扰素、长效干扰素（派罗欣、佩乐能等）。临床医生的责任是，应用循证医学的思想掌握对该药的科学评价；同时，在新药应用的过程中加强对病人的观察。例如，长效干扰素（例如派洛欣、佩乐能等）每周仅注射一次，就能保持稳定的血药浓度水平；但另一方面，倘若一旦出现严重副作用（例如骨髓抑制），长半衰期的优点就反而变成值得忧虑的问题。派罗欣在中国进行临床研究时，就发生了一例患者在用药期间出现血栓性血小板减少性紫癜（TTP）而死亡的严重不良事件。又如，长期服用拉米夫定后可能导致乙肝病毒变异和耐药现象的发生，不仅使患者病情出现反复；而且，乙肝病毒耐药株在人群中传播会导致何种不利影响？目前尚属未知；而且，拉米夫定停药后，有的患者出现病情恶化加重的报道也时有所闻。上述情况的发生有无内在规律可循？对患者预后的远期影响如何？怎样避免或控制此类情况的发生等等，都是一系列亟待回答的实际问题，均应由医生在临床决策时慎重地权衡利弊，通过循证医学获得科学的结论。 　　在肝病临床研究中开展循证医学，可以使医师对肝病患者的诊断治疗决策和预后评价有据可依；使我们不仅在疾病本身治疗方面，并且在改善病人生命质量方面取得更好的效果。对于繁忙的临床医师，系统评价能为实施循证医学提供最好的证据，这已在肝病临床研究中得到广泛的应用。例如，在Hepatology上曾发表了一篇慢性乙肝的治疗参考意见。每一条治疗建议均标明目前提供证据的所属等级，供读者参考。例如，对HBsAg阳性者，当ALT＞正常值上限2倍，肝活检显示中～重度肝炎活动时，治疗后可以产生病毒、生化指标的改善(源自I级证据)，可能改善临床结局(源自Ⅱ级证据)。倘若病人的ALT持续正常或轻度升高(＜正常2倍)，可不必治疗，除非在肝活检时显示有明显的坏死炎症(源自Ⅱ级证据)等。同时，还提供了对病人进行随访评估的方案(源自Ⅳ级证据)，如何预防乙肝传播的方案(源自Ⅰ～Ⅳ级证据)等。 　　这些诊疗建议依据于循证医学的考核结果，有助于使病人以最小的代价（包括费用与可能的不良反应）获得最大的利益。但是，在当前肝病研究的文章中仍然存在不少问题。即使在肝病领域的Liver、J Hepatology、Hepatolog／Gastroenterology 等4本著名杂志上，某些RCT文章的质量仍存在一些缺陷，主要是在随机化方法、随机隐藏、适当的盲法、样本量的计算、每一组病人的数量等方面存在较多的问题。 　　中国循证医学杂志2004年第11期，发表了王甦等对乙肝病毒YMDD变异后不同抗病毒疗法效果的系统评价，结论是对治疗方案进行正确必要的调整，其疗效优于继续单独使用拉米夫定(源自Ⅱ－Ⅲ级证据)。最近，《肝脏》杂志也发表了胡国平等对多烯磷脂酰胆碱治疗酒精肝/脂肪肝的系统评价，结论是：多烯磷脂酰胆碱治疗酒精肝/脂肪肝是安全的，能够降低患者的早期死亡率和防止患者组织学恶化(源自Ⅱ级证据)。 　　但与国外相比，中国的循证医学发展水平差距仍然很大，表现在： 1?多数医生开始知道“循证医学”的概念，但对其理论和方法了解不多，缺乏从文献中获取证据并对证据进行评价的能力；肝病药物的疗效评价和医疗决策仍以从教科书、个人经验、药厂宣传、或“权威专家”的意见为主。 2?为了正确评估药物的疗效和安全性，高质量的临床试验至关重要。但在我国医学杂志上，90%以上的诊断性研究论文和79%以上的治疗性论文存在着研究方法不合理的问题。肝病临床研究方面存在的质量问题则更多，尤其是可提供I类证据的临床资料还不够。国内所发表的临床试验质量不高，有关临床疗效的研究结果不能被重复，或经不起实践的考验。九十年代末有人统计，肝病新药研制的临床研究中：双盲随机安慰剂的试验仅占0?5%，随机的对照试验占3?9%，非随机的对比试验为7?9%。 　　以阻断HBV母婴传播的干预措施为例，对HBV感染的孕妇是否注射乙肝免疫球蛋白？我国学者存在着重大的学术分歧，而造成歧见的原因是，目前尚拿不出符合循证医学标准的可靠证据。近几年来，肝病治疗随机对照临床试验发表的比例和数量有所上升，但研究的设计和方法学质量并无显著提高，从而难以获得国际同行认可。 （二）在循证医学指导下建立药物安全意识。 　　药物不良反应是指，合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应；包括副作用、毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、致突变反应和依赖性等。据WHO在发展中国家的一项调查表明，近年来因药物不良反应而入院的病人占5?0％，有10％～20％的住院病人容易患药源性疾病，其中造成了一些病例的死亡。在我国，也曾发生过多起因药品不良反应致残和死亡的事件。例如，某些患者服用左旋咪唑后发生播散性多灶性脑炎，甚至死亡，直至多年以后，才认识到二者之间的关系。从一定意义上讲，药物总是可能存在这样或那样的不良反应，关键是医生有无在循证医学指导下的药物安全意识。没有绝对安全的药物，只有具备药物安全良好意识的医生。 　　药物不良反应引起了很多发达国家政府的重视，采取了必要的监察及不良反应报告制度，我国规定，药品不良反应的监测工作是药品生产、经营、使用单位和监督管理部门的法定任务。1999年发布了《药品不良反应监测管理办法（试行）》。以法律形式规定：药品不良反应的报告范围是：上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，应报告该药品引起的所有可疑不良反应。上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见和新的不良反应。凡发现药品不良反应后应报告而未报告的、药品使用说明书上应补充注明的不良反应而未补充的、未按规定报送和隐瞒药品不良反应资料的，均属违规行为，由药监部门责令改正，并提请卫生行政部门给予行政处分。 五、如何使用循证医学资源进行肝病药物疗效的评价 　　Cochrane协作网是一个国际性的非赢利的民间学术团体，旨在帮助推广循证医学工作。包括50个系统评价组，涉及对人类健康影响最大的病种，例如，传染病、性传播疾病、肿瘤等，正在逐渐涵盖医疗保健领域的各个方面。由Cochrane协作网创建的Cochrane Library已成为获取循证医学资源的重要数据库，其高质量的系统综述被誉为提供科学证据的最佳来源。网络资源几乎囊括了循证医学的各个方面：系统综述数据库、临床实践指南数据库、循证医学期刊、Meta-分析软件、循证医学教学资源和导航等，其中许多资源可免费获取，成为临床医生查阅循证医学资源的重要网站。