《中国医学论坛报》2006年4月27日第16期
北京大学第一医院感染疾病科 王贵强、斯崇文
抗病毒治疗是阻断乙型肝炎疾病进展，控制HBV传染，改善预后，提高患者生活质量的最重要手段。我国2005年12月10日颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》中重点强调了抗病毒治疗的重要性。
目前抗HBV药物主要包括α干扰素和核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物的特点是服用方便、不良反应小、适应证广泛、适合长期应用。但也存在着一些问题，如耐药性变异、停药后病情反弹、需要长期使用等。目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷类似物包括拉米夫定（LAM）和恩替卡韦（ETV），以及核苷酸类似物阿德福韦酯（ADV）。此外，有大量核苷类似物或核苷酸类似物正在进行各期临床试验，多种新药有望近年上市。
拉米夫定
1、治疗HBeAg阳性慢性乙肝
多年来，国内外许多大样本随机对照临床试验表明，对HBeAg阳性慢性乙肝患者，每日口服拉米夫定100mg可明显抑制HBV-DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高。治疗1年、2年、3年、4年和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%；可明显改善患者肝组织学；治疗前ALT水平较高者，HBeAg血清学转换率也升高。
由于拉米夫定短期治疗对肝脏共价闭合环状DNA（cccDNA）无明显抑制作用，因此短时间内难以清除病毒，停药常常出现病情复发，表现为HBV-DNA阳转、丙氨酸转氨酶（ALT）升高，甚至会造成肝功能失代偿。即使经过治疗发生了HBeAg血清转换，仍然有部分患者会出现反弹。因此，多数患者需要长期治疗，但需要注意患者出现YMDD变异。一旦出现耐药，应及时加用或换用其他核苷类似物如阿德福韦酯，恩替卡韦等。
2、在失代偿性肝病中的应用
一项在患有晚期肝病的慢性乙肝患者中进行的研究显示，持续拉米夫定治疗可以延缓疾病的临床进展，并且显著降低肝脏失代偿与肝细胞肝癌的发生率。Lampertico等对84例肝硬化病人应用拉米夫定开放治疗5年，结果显示，出现拉米夫定耐药病人中有6例出现肝功能失代偿，而没有耐药变异发生者无失代偿发生（P=0.01）。失代偿性肝病患者应用拉米夫定治疗，55%患者可以生存而不需要肝移植，而对照组均在14个月内死亡。《指南》中明确建议可以应用拉米夫定治疗失代偿性肝炎肝硬化。
肝衰竭患者（Child-Pugh B或C级肝硬化）在考虑肝移植治疗时应接受拉米夫定治疗。已接受肝移植的患者，拉米夫定可以预防或治疗移植后复发性乙肝。有研究显示，移植前用拉米夫定，移植后拉米夫定与抗乙肝免疫球蛋白（HBIg）联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIg剂量。由于肝移植后免疫抑制剂的应用等因素，拉米夫定抗药性突变在肝移植患者出现较早，发生率较高，需要引起高度重视，应密切监测病情变化，必要时加用阿德福韦酯或恩替卡韦等治疗。
3、对一些特殊病人的防治
香港Yeo等报道对HBsAg阳性的接受化疗病人，应用拉米夫定防治HBV相关的肝炎发作，取得了较好的效果。《指南》中明确推荐在应用化疗或免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者，在治疗前至少1周使用拉米夫定预防肝炎发作。
此外，一些研究对拉米夫定阻断HBV母婴传播、拉米夫定治疗HBV相关性肾炎、治疗2~17岁慢性乙肝患儿等方面均取得较好效果。但由于目前拉米夫定口服溶液未在我国上市，12岁以下儿童的治疗尚存在问题。
阿德福韦酯
1、治疗HBeAg阳性慢性乙肝
一项随机、安慰剂对照研究，纳入HBeAg阳性、HBV-DNA≥10E6拷贝/ml，血清ALT水平≥正常值上限1.2倍的慢性乙肝患者，分别接受阿德福韦酯每日10mg（172例）、30mg（173例）和安慰剂（170例）治疗48周。结果显示，阿德福韦酯10mg组患者的Knodell炎症坏死评分降低的中位数为2分，而安慰剂组为0（P<0.001）。阿德福韦酯组71%患者炎症坏死情况得到改善，13%患者恶化；而安慰剂组41%炎症坏死情况改善，34%恶化（P<0.001）。血清HBV-DNA水平在阿德福韦酯治疗组下降平均3.52log10拷贝/ml，安慰剂组平均下降0.55log10拷贝/ml；48周时血清HBV-DNA水平下降到小于3log10拷贝/ml的患者在阿德福韦酯组明显高于安慰剂组（21%对0，P<0.001），至144周，该比例仍逐渐增加。治疗144周有43%患者出现HBeAg血清转换。研究者检测了32例患者肝组织中cccDNA水平（阿德福韦酯10mg或30mg组共22例，安慰剂组10例）。结果显示，48周时阿德福韦酯组HBV cccDNA水平平均降低了0.84log10拷贝/ml，而安慰剂组无变化（P<0.001）。
2、治疗HBeAg阴性慢性乙肝
有研究者将HBeAg阴性的慢性乙肝患者按2:1比例分别给予阿德福韦酯（123例）或安慰剂（62例）治疗48周。结束时，患者再次进行随机分组。接受阿德福韦酯2个48周治疗的患者，进入为期3年的开放治疗研究。结果显示，167例患者治疗前后2次肝活检，显示阿德福韦酯显著改善了HBeAg阴性患者的肝脏炎症坏死（P<0.001）。阿德福韦酯组治疗48周血清HBV-DNA水平下降平均3.91log10拷贝/ml，安慰剂组1.35log10拷贝/ml（P<0.001）。在96周、144周及192周时阿德福韦酯组血清HBV-DNA转阴率分别为71%、79%和85%。阿德福韦酯组治疗48周时有72%患者ALT水平恢复正常，而安慰剂组为29%（P<0.001）；在96周、144周以及192周时阿德福韦酯组ALT正常患者的比例分别为73%、69%和81%。
3、治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝
已有多项研究显示阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝有效。一项为期1年的开放研究，加用阿德福韦酯治疗40例拉米夫定耐药的失代偿期慢性乙肝患者，观察其疗效和安全性。结果显示，在继续拉米夫定治疗基础上加用阿德福韦酯10mg/d，可以显著抑制HBV-DNA，改善肝功能。治疗52周后，92%患者出现血清HBV-DNA下降；基线时ALT异常者，53%恢复正常；基线时HBeAg阳性患者中，30%HBeAg转阴，4%HBeAg血清转换。
有研究者给324例肝脏移植前（128例）和移植后（196例）对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者加用阿德福韦酯治疗，移植前患者接受治疗平均18.7周，移植后患者为56.1周。加用阿德福韦酯可显著持续地抑制HBV-DNA，治疗48周后肝移植前患者81%血清HBV-DNA转阴，移植后患者则为34%；肝移植前患者ALT复常比例为76%，移植后患者为49%。
恩替卡韦
1、治疗HBeAg阳性慢性乙肝
恩替卡韦治疗709例HBeAg阳性慢性乙肝Ⅲ期临床试验，采用随机对照方法将患者分为恩替卡韦0.5mg/d（354例）组和拉米夫定100mg/d（355例）组。治疗48周时，两组HBV-DNA比基线下降均数分别为6.98log10拷贝/ml和5.46log10拷贝/ml（P<0.0001）。至96周，恩替卡韦组HBV-DNA继续下降0.05log10拷贝/ml，拉米夫定组升高0.61log10拷贝/ml。48周出现应答者在停药24周时分别有82%（恩替卡韦组）和73%（拉米夫定组）保持应答，96周时两组分别为31%和26%。96周时没有发现针对恩替卡韦的耐药性变异。治疗期间恩替卡韦组有3%出现ALT升高，而拉米夫定组有7%。
2、治疗HBeAg阴性慢性乙肝
一项双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究，观察恩替卡韦治疗648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg（-）/抗-HBe（+）慢性乙肝患者效果。患者按照1∶1随机接受恩替卡韦0.5mg/d或拉米夫定100mg/d。结果显示，治疗48周后的组织学改善率、HBV-DNA阴转率恩替卡韦组均明显高于拉米夫定组。
3、治疗拉米夫定无效的慢性乙肝
一项针对拉米夫定治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎、应用恩替卡韦进行随机双盲对照的多中心Ⅲ期临床研究，共纳入286例患者，按1∶1随机应用恩替卡韦1.0mg/d或拉米夫定100mg/d治疗48周。结果显示，在组织学改善率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率恩替卡韦组均显著好于拉米夫定组。
现有资料表明，恩替卡韦抑制HBV-DNA作用较拉米夫定和阿德福韦酯更强，但HBeAg血清转换两者无显著性差别。该药治疗拉米夫定耐药患者有效，且可以直接换用而没有出现病情反弹。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙肝初治患者，2年治疗没有出现耐药性变异；但治疗拉米夫定耐药患者，在治疗1年和2年时分别有1%和9%出现病毒学反弹。
除上述3种在我国已上市的药物外，目前正在进行临床研究的药物还有克拉夫定、替比夫定、恩曲他滨等
发表于 2006-7-29 20:54
