首部《慢性乙肝防治指南》(导读链接)

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MSITStore:F:\新建文件夹%20(4)\新建文件夹\JIUJIU的资料\健康\20051230134021480\慢性乙肝防治指南.CHM::/0.htm">前言
一、 MSITStore:F:\新建文件夹%20(4)\新建文件夹\JIUJIU的资料\健康\20051230134021480\慢性乙肝防治指南.CHM::/1.htm">病原学
二、 MSITStore:F:\新建文件夹%20(4)\新建文件夹\JIUJIU的资料\健康\20051230134021480\慢性乙肝防治指南.CHM::/2.htm">流行病学
三、 MSITStore:F:\新建文件夹%20(4)\新建文件夹\JIUJIU的资料\健康\20051230134021480\慢性乙肝防治指南.CHM::/3.htm">自然史
四、 MSITStore:F:\新建文件夹%20(4)\新建文件夹\JIUJIU的资料\健康\20051230134021480\慢性乙肝防治指南.CHM::/4.htm">预防
五、 MSITStore:F:\新建文件夹%20(4)\新建文件夹\JIUJIU的资料\健康\20051230134021480\慢性乙肝防治指南.CHM::/5.htm">临床诊断
六、 实验室检查
七、 影像学诊断
八、 病理学诊断
九、 治疗的总体目标
十、 抗病毒治疗的一般适应证
十一、抗病毒治疗应答
十二、干扰素治疗
十三、核苷（酸）类似物治疗
十四、免疫调节治疗
十五、其他抗病毒药物及中药治疗
十六、关于联合治疗
十七、抗病毒治疗的推荐意见
十八、抗炎保肝治疗
十九、抗纤维化治疗
二十、抗病毒治疗的药物选择和流程
二十一、患者随访
解读乙肝防治指南全文实录

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                                                          前     言

　慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐意见所依据的证据共分为3 个级别5 个等次[1] ，文中以括号内斜体罗马数字表示。
　　本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

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                          病原学

   乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA。
　　HBV 侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA 为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA) ，然后以cccDNA 为模板，在宿主RNA 聚合酶II 的作用下，转录成几种不同长短的mRNA ，其中3.5kb 的mRNA 含有HBV DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV 逆转录酶作用下，合成负链DNA； 再以负链DNA 为模板，在HBV DNA 聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA， 最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA 也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA 并继续复制。cccDNA 半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1, 2]。
　　HBV 含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前S／S 区、前C／C 区、P 区和X 区。前S/S 区编码大 (前S1、前S2 及S)、中 (前S2 及S)、小 (S) 3 种包膜蛋白；前C/C 区编码HBeAg 及HBcAg；P 区编码聚合酶；X 区编码X 蛋白。
　　前C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg 阴性变异株。前C 区最常见的变异为G1896A 点突变，形成终止密码子 (TAG) ，不表达HBeAg。BCP 区最常见的变异是A1762T/G1764A 联合点突变，选择性地抑制前C mRNA 的转录，降低HBeAg 合成[3]。
　　P 基因变异主要见于POL/RT 基因片段 (349~692 aa ，即rt1~rt344) 。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD 变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M 变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4] (Ⅰ)。
　　S 基因变异可导致隐匿性HBV 感染(occult HBV infection) ，表现为血清HBsAg 阴性，但仍可有HBV 低水平复制 (血清HBV DNA 常 < 104 拷贝/ml)[5]。
　　根据HBV 全基因序列差异≥8%或S 区基因序列差异≥4%，目前HBV 分为A~H 8 个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A 基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D 基因型，B 基因型高于C 基因型；A 和D 基因型又高于B 和C 基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定。
　　HBV 易发生变异。在HBV 感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种 (quasispecies)，其确切的临床意义有待进一步证实。
　　HBV 的抵抗力较强，但65℃10 h 、煮沸10 min 或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。

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                         流行病学

　HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。
　　我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51% 和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为[9]ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型[7] 。
　　HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1, 10] (Ⅱ-2)，以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV 阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV 的危险性明显增高(Ⅰ)。
　　由于对献血员实施严格的HBsAg 筛查，经输血或血液制品引起的HBV 感染已较少发生。
　　日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实[27]。

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         自然史

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。
　　我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51% 和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为[9]ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型[7] 。
　　HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1, 10] (Ⅱ-2)，以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV 阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV 的危险性明显增高(Ⅰ)。
　　由于对献血员实施严格的HBsAg 筛查，经输血或血液制品引起的HBV 感染已较少发生。
　　日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实[27]。

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           预 防

（一）乙型肝炎疫苗预防
　　接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。
　　乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1 及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h 内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% [26] (Ⅱ-3)。
　　对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h 内，剂量应≥100 IU ，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母或20μg 中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h 内先注射1 针HBIG，1 个月后再注射第2 针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗，间隔1 和6 个月分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳[29] (III)。
　　对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种3 针，并于第2次接种3 针乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs。
　　接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs< 10 mIU/ml ，可给予加强免疫[30] (Ⅲ)。
　　(二) 传播途径预防
　　大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
　　(三)意外暴露HBV 后预防[31]
　　在意外接触HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：
　　1．血清学检测应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT 等，并在3 和6 个月内复查。
　　2．主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml 者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml 或抗-HBs 水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU ，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20μg)，于1 和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各20μg)。
　　(四) 对患者和携带者的管理
　　各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告，并应注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测，并对其中的易感者 (该3 种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。
　　对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等) 应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。
　　对慢性HBV 携带者及HBsAg 携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”)，除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业 (如服兵役等) 外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访。
　　乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA 水平，而与血清ALT 、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。

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     临床诊断

   有乙型肝炎或HBsAg 阳性史超过6 个月，现HBsAg 和 (或) HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性HBV 感染。根据HBV 感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV 感染分为：
　　(一) 慢性乙型肝炎
　　1．HBeAg 阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
　　2．HBeAg 阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
　　根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2000 年《病毒性肝炎防治方案》[32])
　　(二) 乙型肝炎肝硬化
　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。
　　1．代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT 和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
　　2．失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B 、C 级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μ mol/L，ALT 和AST 不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) <60% 。亦可参照2001 年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[32]。
　　(三) 携带者
　　1．慢性HBV 携带者血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA 阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。
　　2．非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knodell 肝炎活动指数( HAI) <4 或其他的半定量计分系统病变轻微。
　　(四) 隐匿性慢性乙型肝炎
　　血清HBsAg 阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外，其余HBV 血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

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             实验室检查

(一) 生化学检查
　　1．ALT 和AST 血清ALT 和AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
　　2．胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT 和AST 分离现象。
　　3．凝血酶原时间 (PT) 及 PTA PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA 是PT 测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA 进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20% 者提示预后不良。亦有用国际标准化比值 (INR) 来表示此项指标者，INR 值的升高同PTA 值的下降有同样意义。
　　4．胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
　　5．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。
　　6．甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC 的发生；AFP 升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP 升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT 、AST 的关系，并结合患者的临床表现和B 超等影像学检查结果进行综合分析。
　　(二) HBV 血清学检测
　　HBV 血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg
　　阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg 转阴而抗-HBs 转阳，称为HBsAg 血清学转换；HBeAg 阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe 阳性表示HBV 复制水平低 (但有前C 区突变者例外)；HBeAg 转阴而抗-HBe 转阳，称为HBeAg 血清学转换；抗-HBc IgM 阳性提示HBV 复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。
　　为了解有无HBV 与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM 和HDV RNA 。
　　(三) HBV DNA 、基因型和变异检测
　　1．HBV DNA 定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBVDNA 及其水平的监测，以及抗病毒疗效。
　　2．HBV 基因分型常用的方法有：(1) 基因型特异性引物PCR 法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA)；(4) PCR 微量板核酸杂交酶联免疫法；(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的HBV 基因分型试剂盒。
　　3．HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有：(1) HBV 聚合酶区基因序列分析法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 荧光实时PCR 法；(4) 线性探针反向杂交法等。

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   影像学诊断

     可对肝脏、胆囊、脾脏进行B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC 等。

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病理学诊断

慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ) ，又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis) 。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。
　　免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg 和HBcAg 表达。HBsAg 胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg 胞浆型和胞膜型表达提示HBV 复制活跃；HBsAg 包涵体型和周边型及HBcAg 核型表达则提示肝细胞内存在HBV。
　　慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S)，可参照 2001 年《病毒性肝
　　炎防治方案》[32]。目前国际上常用Knodell HAI 评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效[35-38]。