肝癌介入治疗的基本原理(转贴)

云中望月

肝癌介入治疗的基本原理


赵建农
2005-11-1 10:23:10　中华肝脏病杂志，2005,13(10):784
[以下内容为摘要，全文见中华肝脏病杂志]
The principle of interventional therapy of hepatoma  ZHAO Jian-nong.
【Key words】    Carcinoma, hepatocellular;   Therapy, interventional;    Principle
【First author''s address】    Department of Radiology, Second Affiliated Hospital of Chongqing University of Medical Sciences, Chongqing 400010, China

　　1．经导管肝动脉栓塞术（TAE）：肝癌的血供主要来自肝动脉，因此阻断肝动脉可使肝癌血供减少90%以上，使肿瘤坏死，而对正常肝组织影响较少。但肝动脉阻断（结扎）后由于侧支循环建立较快，所以疗效短暂。而使用各种栓塞剂可以阻断肝动脉大部分分支，有效地延缓侧支循环的建立，疗效持久。
栓塞剂经导管注入肝动脉主干、分支、末梢，可使毛细血管床、小动脉和动脉主干被栓塞或三者同时被栓塞，进而对靶血管、靶器官和局部血流动力学造成不同程度影响。
　　栓塞剂对靶血管的影响与其性质有关。固体栓塞剂进入靶血管后，在其直径相同的血管停留下来，形成机械性栓塞，栓子周围和被栓血管的远端和近端常可并发血栓形成，造成局部血流中断。液性栓塞剂（无水乙醇、鱼肝油酸钠等）多通过化学破坏作用损伤血管内皮，并使血液有形成分凝固破坏成泥状，从而淤塞毛细血管床，并引起小动脉继发血栓形成。
　　栓塞肝癌的供血动脉的直接后果是造成肿瘤局部血供中断或明显减少，使肿瘤局部不同程度缺血、坏死。
　　2．经导管肝动脉药物灌注术（IAI）：目前临床应用的化疗药物经静脉给药对肝癌疗效极差，而经肝动脉灌注能取得较好的效果。因为经肝动脉注入化疗药物可使药物选择性注入肿瘤供血动脉内，有利于瘤内药物浓度增加。经动脉途径给药，肿瘤组织中的药物浓度比周围正常肝组织高5～10倍。其次，可通过各种方法延长药物与肿瘤的接触时间，以提高疗效; 部分化疗药物经过肝脏代谢，毒性减低，对全身毒副作用减轻。所以IAI对肝癌较其它肿瘤的疗效肯定。
　　3．经皮注射乙醇消融术（PEI）：PEI是一种简便、安全、有效的治疗方法，已成为肝癌介入治疗的一个重要内容。尤其对体积小、数量少、少血供和有包膜的肝癌治疗效果最好。由于较大肿瘤很难实现彻底的原位灭活，一般仅作为姑息治疗的一种方法。可配合其它介入方法或化疗用于中、晚期肝癌治疗。
　　注射乙醇治疗肝癌是利用纯乙醇脱水凝固作用使肿瘤组织缺血、坏死。在注射以后乙醇对癌肿浸润的程度如何，是本法疗效的决定因素。直径＜3 cm的肝癌，肿瘤体积小，内部组织成分比较单一，乙醇容易在内部得到完全浸润，从而使癌组织坏死和纤维化。小肝癌经本法治疗，肿瘤缩小者可达100%，甚至消失。本法可作为小肝癌的一种重要辅助治疗方法。对中、晚期肝癌，乙醇治疗可使肿瘤缩小，延缓其生长，减轻患者肝区疼痛症状，具有一定姑息性治疗意义。但绝大多数中、晚期肝癌，肿瘤范围大，包膜不完整，甚至呈浸润性生长，注入乙醇难以在瘤体内保存，选择PEI治疗应慎重。
　　4．高强度聚焦超声治疗（HIFU）：重庆医科大学附属第二医院首先将HIFU治疗肝癌用于临床，取得了较好效果。HIFU以超声波为治疗源，利用超声波的可视性，软组织穿透法和可聚焦性等物理特性，将体外低能量超声波聚焦在体内癌灶处，通过焦点区超声波产生的高能效应（瞬态高温热效应、空化效应和机械效应），使靶区内癌组织完全毁损，不损伤靶区外组织。动物实验结果提示HIFU能从体外安全、有效地破坏肿瘤组织，肿瘤局部组织温度骤升的高热效应是破坏杀死肿瘤细胞的主要因素，此时，由于细胞内蛋白质迅速出现凝固坏死，引起肿瘤细胞的不可逆死亡。另外，空化效应通过空泡的强烈膨胀和萎缩运动使肿瘤细胞产生机械性破坏。
　　5．介入法基因治疗：正常细胞内存在着癌基因和抑癌基因，它们对细胞的生长发育和终末分化起着正负调控作用。当原癌基因受到体内外各种因子的激活而成为癌基因，使细胞的生长分化失控，增加了细胞恶性转化的可能性。抑癌基因则因受各种因子的作用而失活使细胞的生长分化失控，增加了细胞恶性转化的可能性。目前发现p53基因是人类肿瘤相关性最高的抑癌基因，用腺病素作为载体将野生型p53转染肝癌细胞， 使肿癌细胞生长受到抑制并能逆转其恶性表现，转化为正常细胞。常用的方法是在肿瘤内注射基因后2～5 h行介入治疗。
　　经过多年临床观察，单纯IAI对肝癌治疗效果不良。经导管肝动脉栓塞治疗与TACE相结合可起到互补、协同、增效的作用，是目前治疗肝癌最常用，也是疗效最肯定的方法。PET、HIFU、基因治疗与TACE联合使用，其疗效远优于单独使用的疗效。
　　另外，血管介入治疗技术还有动-门脉联合栓塞术、肝亚段栓塞术、亚亚段栓塞术、化疗泵留置导管化疗栓塞术、门静脉导管化疗泵系统植入术；非血管介入治疗技术还有经皮注射消融术中经皮注射醋酸、经皮注射高温盐水，物理能量法中激光治疗、微波治疗，生物免疫疗法中诱导分化治疗、导向治疗、生物反应调节剂治疗等，其基本原理与同类型的方法相同或相似。

作者单位：400010 重庆医科大学附属第二医院放射科

(收稿日期：2005-09-26)

云中望月

肝癌综合介入治疗的现状

王建华 2005-11-1 10:39:47　中华肝脏病杂志，2005,13(10):721-723

[以下内容为摘要，全文见中华肝脏病杂志] Interventional therapy for hepatocellular carcinoma WANG Jian-hua 【Key words】 Carcinoma, hepatocellular; Therapy, interventional 【First author''s address】 Department of Radiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China 　　原发性肝癌恶性程度很高，大多数患者就诊时已无外科手术指征，即使能进行外科手术切除, 术后肿瘤复发率亦较高。采用肝动脉插管化疗、栓塞方法（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）亦称介入疗法，治疗不能手术切除的肝癌和术后复发的肝癌，取得了良好的效果。介入疗法已被公认为治疗不能手术切除和术后复发肝癌的首选方法，但肝癌介入治疗后复发、转移问题仍未解决，影响了其远期生存率。越来越多的学者认识到对肝癌采用综合介入治疗的必要性和重要性。 　　肝癌介入治疗的理论基础主要基于肝癌的血供 95％～99％来自肝动脉，正常肝组织的血供则是70%～75％来自门静脉，仅25％～30％来自肝动脉。导管选择性插入肝动脉灌注化疗药物治疗肝癌，瘤区药物浓度高；化疗药物和碘油混合成乳剂注入肿瘤的供养血管和新生血管，一方面阻断了肿瘤的血液供给，另一方面化疗药物缓慢的释放出来，持续地打击肿瘤，致使肝肿瘤缺血性坏死和诱导肝肿瘤细胞凋亡。而化疗药物的全身毒副作用降低。 　　目前，在肝癌常规介入疗法（肝动脉灌注化疗加碘油、明胶海绵栓塞法）的基础上，发展了以下几种综合介入治疗方法。 　　1. 肝动脉－门静脉联合化疗、栓塞: 肝肿瘤具有肝动脉和门静脉双重血供，在肝肿瘤的边缘部分是以门静脉供血为主，尤其是多次肝动脉化疗栓塞后常导致肿瘤的肝动脉供血支狭窄、闭塞，而门静脉供血增加。肝动脉和门静脉联合化疗、栓塞，可提高疗效。把化疗药物总量的2/3在肝动脉注入，1/3在脾动脉注入，借其脾静脉－门静脉回流行门静脉化疗。或直接经皮穿肝门静脉插管化疗、栓塞。 　　2. TACE联合热消融治疗: 近十年来，用热消融疗法治疗肝肿瘤，以其微创、方便、疗效确实、治疗后恢复快、可多次重复的特点在国内外飞速发展，这些方法包括高强度聚焦超声、微波、激光和射频治疗等，其中射频消融（radio-frequency ablation,RFA）被认为是最具前景的方法之一。 肿瘤组织具有不耐热的特点，45℃～50℃可致组织脱水，细胞内的蛋白质变性，细胞膜崩解；70℃可致肿瘤产生凝固性坏死。其邻近还有一个热疗区，温度为43℃～60℃，该区域内的肿瘤细胞被杀灭，而正常细胞可恢复。射频消融常用于治疗直径≤4 cm的肝肿瘤，其治疗小肝癌疗效与手术切除相仿，1、3、5年生存率分别为94%、68%、40%。对于直径 > 4 cm的肝肿瘤疗效较差。TACE联合热消融治疗，一方面TACE使肿瘤的供养血管减少和闭塞，减少了肝动脉内血液对热消融时的冷却作用，增加了热消融时肿瘤的坏死范围；另一方面热消融时的热效应，提高了肿瘤组织对化疗药物的摄取和对化疗药物的敏感性。两者联合应用可明显提高疗效。问题是如何联合应用？我们主张先行TACE，因为数字血管造影（DSA）可以进一步明确肝肿瘤的数目，以避免直接用射频消融治疗，遗漏了肿瘤病灶。对于介入治疗后的肝肿瘤病灶，若碘油沉积不密实或磁共振成像检查仍有肿瘤存活，则加用射频消融治疗。 　　3. TACE联合超声引导下经皮瘤内无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection tumor, PEIT): PEIT治疗肝癌在临床应用已有10余年，并不断完善。该方法主要是利用无水乙醇的毒性作用，使肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞迅速脱水、蛋白变性凝固，小血管闭塞，导致肿瘤坏死。主要用于治疗肿瘤直径小于3 cm，数目少于3个的小肝癌患者。目前经过改进，有学者用乙醇对直径＞3 cm的肝癌灭活。用三孔针代替PTC针，以提高无水乙醇在肿瘤内的弥散效果;最近，还尝试将乙醇加热后注入，提高了乙醇的灭活能力和扩散能力。但对于较大肝肿瘤，PEIT仍难以达到肿瘤细胞彻底灭活，瘤边残存的癌细胞常导致肿瘤原位复发。同时，多次反复的注射无水乙醇，可造成累积性乙醇肝损害。TACE联合PEIT可弥补各自的不足，提高肿瘤治疗效果。TACE时肝肿瘤内碘油缺如的部分可用PEIT补充；TACE后肿瘤组织大部分坏死，纤维间隔亦被破坏，有利于乙醇在肿瘤内弥散，提高肿瘤的坏死率；TACE后联合无水酒精注射，破坏了肿瘤组织外缘的门静脉及侧支血管，使其闭塞，更进一步加重肿瘤的坏死。同时，PEIT也破坏了肿瘤包膜外及侵及肿瘤血管的肿瘤细胞，减少了肿瘤的复发率。有学者报道用PEIT治疗133例小肝癌（肿瘤直径小于3 cm），1、3、5年生存率分别是95.9%、60.5%、36.9%。用PEIT治疗一组肿瘤直径大于3 cm的肝癌，1、2、3年生存率分别是100%、85%、85%。 　　4．TACE联合放射治疗：门静脉癌栓若完全阻塞门静脉主干，肝动脉栓塞属相对禁忌证，需视肝门附近有无较丰富侧支循环、瘤体占肝脏体积百分比及有无严重食管静脉曲张等酌定。一般来说，约20%～30% 比例的门静脉癌栓由肝动脉分支供血，通过TACE可使碘油很好的沉积于癌栓中，导致癌栓缩小或消失。经皮穿刺肝门静脉插管或经皮穿刺脾门静脉插管化疗方法及经皮穿刺肝或经皮穿刺脾途径行门静脉内支架置放术，都是目前介入治疗门静脉癌栓的措施。但是对于多数病例的门静脉癌栓，单用介入治疗不能有效控制，肿瘤仍然进展、恶化。复旦大学附属中山医院使用TACE联合放射治疗方法治疗门静脉癌栓、下腔静脉癌栓、胆管细胞癌，肝门、腹腔淋巴结肿大，取得了较好疗效。复旦大学附属中山医院报道60例门静脉癌栓在接受外放射治疗后，21例癌栓完全消失，13例癌栓缩小，24例无变化，2例进展。癌栓消失和缩小占55.67%。对于介入治疗后肿瘤区碘油沉积不多或肿瘤缩小不明显者,联合放射治疗亦可奏效。除了外放射治疗以外，还可以经肝动脉向肿瘤区注入131Ⅰ碘油、 131Ⅰ抗人肝癌单克隆抗体、90y或32P玻璃微球等，行内放射治疗。 　　5．TACE联合细胞因子和基因治疗：经肝动脉导管直接注入细胞因子。如: IFN、白细胞介素-2、LAK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞协同化疗药物杀伤肿瘤，提高机体对化疗药物所致免疫力低下的耐受性。生物治疗适用于消灭少量残癌，以防治复发和转移。Kuwana等报道应用干扰素治疗者肝癌的发生几率为1.2%，而未使用过干扰素者则达10.4%。介入治疗的间隔期配合生物治疗是十分重要的。 　　近年来， 基因治疗有了较快发展,，如何把基因靶向性的导入肿瘤内，介入治疗科医师采用经皮直接穿刺肿瘤注入或用导管选择性插入肿瘤供养动脉向肿瘤内注入药物进行基因治疗。上海长海医院郝强等采用选择性肝固有动脉插管的技术，将携带标记基因编码大肠杆菌β-半乳糖苷酶（β-Gal）基因LacZ的重组腺病毒(Ad.LacZ)，注入大鼠体内，并采用X-gal(5-溴-4-氯-3吲哚-b-D-半乳糖吡喃糖甙)组织化学染色技术，探讨经此途径标记基因LacZ基因在体内多种脏器表达的分布情况。结果表明，经肝动脉途径注入治疗性目的基因重组腺病毒，携带基因于肝脏表达产物出现时间早，并且持续时间较长、浓度高。为利用该途径注射基因重组腺病毒治疗肝癌提供了实验基础。四川大学华西医院官泳松教授直接经肝动脉注入重组腺病毒携带的p53基因，治疗肝癌患者68例总有效率为58.3%，而对照组82例患者有效率仅为26.5%。 　　6. TACE联合抗肿瘤血管生成：肿瘤的生长有赖于新生血管形成和侧支循环的建立。TACE后肝肿瘤缺血、坏死，刺激残存肝肿瘤细胞表达，后者促进了TACE术后肿瘤血供的重建。复旦大学附属中山医院对VX2兔肝肿瘤模型作基因治疗研究，从肝动脉内灌注血管生成抑制剂TNP-470，探讨对兔VX2肝肿瘤生长和转移的抑制作用。显示TNP-470治疗组肿瘤体积明显小于对照组，而且肝肿瘤肺转移率亦明显低于对照组（前者为44%，后者为100%）。TNP-470是半合成的烟曲霉素的类似物，属于目前研究较活跃的血管生长抑制剂，已进入Ⅲ期临床实验。还有学者同时采用TACE和经皮穿刺瘤体直接注入血管生长抑制因子、内皮生长抑制因子，增强了抗肿瘤的效果。Kouroumalis等人在一项为期5年的随机对照临床试验中将58例不能切除的晚期原发性肝癌患者分为二组，处理组皮下注射奥曲肽250μg，2次/d。结果显示处理组甲胎蛋白下降，白蛋白升高，显著延长了患者的生存期，长达13个月（对照组平均4个月）。患者的累积生存率也得到提高，结果令人鼓舞。 　　抗肿瘤血管生成治疗可以减少肿瘤的新生血管形成和抑制肿瘤侧支循环的建立，但对已经形成的新生血管无抑制作用。 　　7. TACE联合外科手术切除：不能手术切除的大肝癌首选介入治疗，经TACE治疗后缩小，多数学者主张二步外科手术切除，但应严格掌握手术适应症。一般认为，有以下情况者不宜行Ⅱ期外科手术切除：(1)肝动脉造形及CT或磁共振成像显示主瘤灶之外，有数个子结节且难以切除者；(2)瘤体直径>5 cm，仅能作姑息性手术切除者；(3)门静脉主干或大分支，或肝静脉大支内有癌栓者；(4)已有肝外转移者；(5)严重肝硬化。复旦大学附属中山医院对92例大肝癌经TACE治疗缩小后行二步外科手术切除，其5年生存率达52%，最长病例已存活16年。 对于能手术切除的原发性肝癌，是否在肝切除术前行介入治疗目前尚有争议。一种观点是术前行介入治疗，DSA造影时可发现其他影像学检查不能发现的小病灶，有助于指导其后的手术治疗。同时进行TACE可有效打击肿瘤病灶，便于手术切除并减少播散机会。另一种观点认为TACE治疗不彻底，有可能导致肿瘤的播散和加重硬化肝组织的损伤，其恢复过程也会延误手术时机。笔者赞同前一种观点，其理由是目前CT、MRI、超声检查等手段虽然对肝肿瘤病灶的检出率已很高（≥96%），但对于微小肝癌病灶（直径≤1cm）的检出率为75%～86%，还有15%左右的微小病灶被漏诊，这些微小病灶便是日后的复发，部分肝切除术又促进了这些遗留癌灶的增长。DSA造影可发现微小肝癌病灶，同时又能进行治疗。 　　肝肿瘤术后的预防性介入治疗：肝癌切除术后40 d左右行首次肝动脉插管，若肝动脉造影未发现复发灶，先行化疗，再注入5～6 ml碘油，2～3周后复查CT，以期达到早期发现和治疗小的复发灶。若无复发灶，则分别间隔3个月和6个月行第2、3次肝动脉预防性灌注化疗。可减少外科手术后复发，延长患者生存期。上海长海医院对120例外科手术后肝癌患者进行研究，预防性灌注化疗组术后1年肿瘤复发率为17.6% (12/68)，而对照组则高达32.7%（17/52）。 　　8.TACE联合肝移植：严格地说肝癌不属于肝移植的适应证，但是对于小肝癌伴肝功能较差、肝硬化严重患者，可考虑肝移植。2000年意大利米兰世界移植大会制定的肝癌肝移植适应证为1)单发肿瘤、瘤体直径≤5 cm者；(2)多发肿瘤者，数目< 3，最大瘤体直径≤ 3 cm；(3)肝癌无肝外转移及大血管侵犯。符合上述指标者，其５年无瘤生存率达80％。对于TACE治疗多次的肝癌病例，若肝功能不能耐受再次TACE，亦不能使用其他有效的治疗措施（如：放疗、射频、经皮注射乙醇消融术、手术切除等），在经过全面检查后无远处转移或无门静脉主支、肝静脉、下腔静脉癌栓，可酌情行肝移植手术。 　　9.肝癌综合介入治疗的规范化方案：在国内7家医院协作完成的国家九五攻关项目研究成果中，系统制定出肝癌综合介入治疗的规范化方案，包括：(1)严格掌握肝癌介入治疗适应证；(2)超选择插管至肝肿瘤的外缘动脉支；(3)制定了优化的“个体化”方案；(4)制定了疗效观察、分析的指标和方案（详见临床放射学杂志，2002，21：497）。有力的推动了我国的肝癌综合介入治疗工作的开展，起到了很好的指导作用。总之，目前对于肝癌综合介入治疗的研究发现：患者的选择、肝肿瘤的病理类型、门静脉癌栓、肝功能情况、综合介入治疗手段等是影响肝癌介入治疗远期疗效的主要因素。 作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院放射科 王建华 男，教授，博士生导师。 （收稿日期：2005-09-26） （本文编辑：金生）

ILOVELIVER

好文章！谢谢转贴。

绞股蓝

要做了，翻出来，学习了解。