e抗原阴性慢性乙型肝炎研究进展

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HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎中的一个重要临床类型，表现为表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)阳性、HBeAg阴性伴或不伴HbeAb阳性和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、肝组织学活动性炎症。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎流行性广，世界各地流行率差异性较大。据报道，地中海地区HBeAg阴性慢性乙型肝炎占全部慢性乙型肝炎的33％，亚太地区占15％ ，美国和北欧占14％⋯ 。我国也是HBeAg阴性
慢性乙型肝炎的高发区。

Chart等l j报道，HBeAg阴性慢性乙型肝炎在香港流行率为69％。HBeAg阴性慢性乙型肝炎进展快，易发展至肝硬化、肝癌等终末期肝病，治疗困难。本文就国内有关HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗进展作一综述。

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一、干扰素
(一)a-干扰素类

a-干扰素在体内具有抗病毒和免疫调节作用，一直是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物，但有关治
疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的大规模随机对照试验还很少。

研究中发现，经过6个月的a干扰素治疗，疗程结束时发现血清学及病毒学有效率高达60％ 一90％。但是，多数病人一旦停药，病情就开始反跳。数据显示，停药后的长期有效率只有10％ ～15％。延长干扰素疗程可将停药后长期缓解率提高。Lampertico等的研究表明，24月疗程的a干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎可提高干扰素的持续应答率至30％。

Facciomsso的研究也同样表明，六个月的干扰素治疗复发率为治疗结束时应答率的75％，治疗疗程的延长与干扰素的持续应答率提高相一致。20O4年美国肝病学会慢性乙型肝炎治疗的最新推荐意见也推荐HBeAg阴性的慢性乙型肝炎者最好使用a-干扰素或阿德福韦，推荐疗程为l2个月。

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(二)聚乙二醇化干扰素

聚乙二醇化干扰素(PEGASYS，40KD)显著改变了常规干扰素的药代动力学，使其半衰期明显延长，血药浓度稳定，因此在临床上比常规干扰素有更好的疗效。国外和我国已经批准聚乙二醇化干扰素用于治疗慢性乙型肝炎。

但2003年底结束的一项聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的大规模随机对照部分双盲临床试
验显示了较好的结果。该临床试验共分3个组，一线单用PEGASYS，另一组联合应用PEGASYS和拉米夫定，第三组单用拉米夫定，疗程均为1年，随访6个月。共有l3个国家和地区的546例患者人组，其中82％有前C区第1896位突变，74％有BCP第1764位突变，两者的联合突变率为58％。在随访结束时，ALT复常率在单用PEGASYS组和PEGASYS加拉米夫定组分别为59％和60％，而单用拉米夫定组为44％ ，与另两组有显著性差异。治疗结束时HBV DNA<2×lO4拷贝／ml者，单用PEGASYS和PEGASYS加拉米夫定组分别为43％和44％，而单用拉米夫定组仅为29％ ，与另两组亦有显著性差异。ALT与HBV DNA的联合应答率在单用PEGASYS和PEGASYS加拉米夫定组及单用拉米夫定组分别为36％ 、38％和23％。

该结果提示聚乙二醇化干扰素较之常规干扰素和拉米夫定对HBeAg阴性慢性乙型肝炎有更好的疗效，联合拉米夫定并不能提高聚乙二醇化干扰素的效果。该研究为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗提供了一个新的方向。

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二、胸腺素-a
胸腺素-al作为一种免疫调节肽主要与其他抗病毒药联合应用于慢性乙型肝炎的治疗，单独用于治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的报道较少。意大利的一项随机、对照研究表明，胸腺素-a单独治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎与空白对照组比较不能提示抗病毒应答率，但可能抑制免疫介导的肝细胞损伤和坏死。

美国的另一项研究，以胸腺素．a1(1．6mg，2次／周)治疗6月，随访6月，与安慰剂组比较HBV DNA阴转率分别为14％和4％。因此，目前胸腺素-al主要与其他抗病毒药物联合应用治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎。

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三、核甘类抗病毒药物
(一)拉米夫定

拉米夫定作为第一个核苷类似物于1998年被FDA批准为治疗慢性乙型肝炎的药物，其在抑制HBV复
制，降低病毒载量，恢复血清ALT，改善肝组织炎症坏死等方面取得了确切的疗效。近年来有较多报告采用拉米夫定治疗HBeAg阴性CHB取得较好的效果。

拉米夫定前C区突变研究组的一项随机对照研究表明，拉米夫定对HBeAg阴性CHB治疗与e抗原阳性CHB一样安全有效。在24周时拉米夫定治疗组完全应答率为63％，而安慰剂组为6％，具有显著性差异。
同时，在大部分接受拉米夫定治疗的患者组织学有提高或无改变。

SJ Hadziyannis等对长期单独应用拉米夫定治疗e抗原阴性CHB的疗效进行了评估，以拉米夫定150mg，每日一次，治疗26～33月，结果显示耐受性良好，生化应答率在第6、12、l8、24、3O个月分别为88％、96％、68％ 、59．5％、42．5％；病毒应答率分别为68％、68％ 、52％ 、41．6％、41．6％。以上结果显示拉米夫定治疗e抗原阴性CHB在第一年生化、病毒应答率较好，以后随着时间的延长而进行性下降。

Fung SK等 对50个均为e抗原阴性CHB加拿大华人患者，进行了为期两年的拉米夫定治疗，取得了较好的疗效，结果显示在第6、12、24个月时的生化应答率分别为74％、71％、66％ ，其HBV DNA阴性率分别为
100％ 、92％、86％。

意大利肝病学会拉米夫定研究组的一项研究表明，拉米夫定治疗四年后，39％患者获得了持续应答率。HBeAg阴性慢性乙型肝炎经拉米夫定治疗后，肝脏组织学进步也很明显，44例治疗52周，60％显示进步(大于2分，Knodell法)，不变占29％ ，恶化占12％ 13．。另一组包括HBeAg阴性及阳性，52周后炎症坏死进步占95％，纤维化进步占35％。

拉米夫定在抑制HBV复制、降低病毒载量、使血清ALT降至正常、肝组织炎症坏死的改善等方面取得了确切的疗效。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异，降低病毒对拉米夫定的改善等方面取得了确切的疗效。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异，降低病毒对拉米夫定的敏感程度，以及停药后出现
病毒复制的反跳，以至病情复发，甚至加重。

AS l_ok等的研究表明拉米夫定治疗e抗原阴性CHB，其1年、2年拉米夫定抵抗耐药分别为10％、56％。我国台湾的一项有关拉米夫定治疗e 抗原阴性CHB复发与临床、生化及病毒学因素相关性的研究表明，拉米夫定治疗e抗原阴性CHB的病毒学反应是暂时的，大部分病人在拉米夫定治疗l2个月后出现生化复发，并且提示治疗前高的病毒载量对早期生化复发具有决定意义 。

Ryu SH等研究拉米夫定治疗达到完全应答后继续应用拉米夫定治疗2年停药，结果提示拉米夫定治疗结束后6个月、l2个月及24个月时病毒再现率分别为15％ 、21％及3l％。

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(二)阿德福韦

阿德福韦(adefovir)是近年新合成的腺苷类似物，具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病
毒作用，是继拉米夫定以后第二个被批准应用于慢性乙型肝炎的核苷类似物。

现有的临床研究表明阿德福韦对HBV野生株和拉米夫定耐药株、肝功能代偿期和失代偿斯及e抗原阴性
CHB和e抗原阳性CHB均显示了良好的疗效和耐受性。阿德福韦研究组对阿德福韦治疗e抗原阳性CHB进行了随机、对照、双盲研究。将515例e抗原阳性CHB随机分为阿德福韦lOmg／d组、阿德福韦30mg／d组及安慰剂组，治疗48周。其组织学试验结果发现肝活检病理改善率分别为53％ 、59％ 、25％ ，
血清HBV DNA对数值分别下降log2．52、log4．76、logO．55，ALT正常率分别为48％ 、55％、16％，e抗原阴转率12％、14％ 、6％ ，差异显著，未发现阿德福韦相关耐药突变。

Hadziyannis SJ等进行了另一项研究，观察阿德福韦对e抗原阴性CHB的疗效。将185例e抗原阴性CHB以随机对照双盲的方法按2：1分为阿德福韦10mg／d治疗组和安慰剂对照组。治疗48周时治疗组64％(77／121)基线肝组织学异常的患者组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33％(18／57)。治疗组5l％(63／123)患者HBVDNA水平降至400copies／ml，而对照组没有1例达此水平(0／61)，治疗组患者HBV DNA水平下降福度也显著大于对照组(中位数分别为3．9对1．35log copies／m1)。治疗组72％(84／116)患者治疗48周时A 复常，但对照组ALT复常率仅为29％(17／59)。研究中未发现有与阿德福韦耐药相关的HBV聚合酶变异。应用该药的安全谱与安慰剂组相似。因此，阿德福韦可望成为e抗原阴性CHB治疗的一线药物。

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(三)恩替卡韦

恩替卡韦是一种2'-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，口服吸收良好，其作用靶点在HBV DNA聚合酶和反转
录酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBV DNA的装配和延伸，具有极强的抗肝炎病毒能力。

T Shaw等对目前抗乙肝病毒药物进行综合评价表明恩替卡韦对拉米夫定和阿德福韦耐药的乙肝病毒具有较好的抗病毒效应，在临床上也得到了同样的结果。Chang等 将l8l例曾接受拉米夫定治疗24周以上HBV DNA仍阳性或已产生YMDD变异的患者，随机分成4组，分别接受0．1、0 5、1.0mg／d恩替卡韦或继续接受拉米
夫定lOOmg／d治疗，进行疗效比较。治疗24周时，4组的HBVDNA转阴率(b DNA法)分别为19％、53％ 、79％和13％，采用PCR定量法，HBV DNA分别下降了1．95、3．85、4．36和0．92个logl0，4组的A 复常率分别为37％ 、60％ 、36％和2l％。结果显示，恩替卡韦较拉米夫定有更好的抗HBV作用。

中国香港学者 等 的研究表明以恩替卡韦0．1mg／天和0．5mg／天对e 抗原阴性和e抗原阳性的CHB的疗效均优于拉米夫定。在动物实验研究 中发现恩替卡韦尚可降低cccDNA的载量，减少或延迟肝细胞癌的发生。上述研究结果表明恩替卡韦将为乙型肝炎患者提供一个新的治疗选择。

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四、联合治疗
由于e抗原阴性慢性乙型肝炎是单一药物治疗，持续应答率低，易于复发，因此联合治疗已成为国内外研究的热点和主要方向。

M Sm'uc及其同事对胸腺索－a联合a－干扰索治疗HBeAg阴性慢性已型肝炎进行了长达30月的研究。他们将52例e抗原阴性慢性乙型肝炎患者分为三组(第一组为胸腺素－a1加干扰素治疗组，第二组为单独干扰素治疗组，第三组为拉米夫定加干扰素治疗组)，在78周时持续应答率分别为74％ 、40％ 、53．3％，无显著性差异(P：0．13)。在治疗结束l2个月时生化反应率分别为70．3％ 、20％ 、26．6％ ，差异显著(P=0．036)。在治疗结束l8月时的持续应答率分别为71．4％ 、10％ 、20％(P=0．0003)。

Sanlc M等的研究也得到类似结果。Teresa 等报道了干扰素与拉米夫定联合治疗HBe他阴性慢性乙型肝炎的结果，在1年的治疗中，所有的病例均出现ALT复常和HBV DNA转阴(分子杂交法)。停药6个月时，多数病
例复发，sR在拉米夫定组为19％，联合治疗组为17％。值得注意的是，联合治疗组在治疗过程中HBV DNA下降更快，与拉米夫定组相比有显著性差异。在治疗结束时，联合治疗组无l例出现YMDD变异，而拉米夫定组有5例YMDD变异，且全部对拉米夫定耐药。目前，有关联合治疗的疗效报道差异性较大，有待进一步深入大样本的临床研究。但大多数专家已成公识：联合治疗将成为慢性乙型肝炎的主要方向。