抗乙肝病毒感染的核苷类药物研究现状

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据世界卫生组织统计，全球乙肝病毒(HBV)携带者约3．5亿～4亿人，占全球人口的5％ 以上⋯。
感染乙肝病毒可致急、慢性乙型肝炎，重者将发展成肝硬化、肝癌。在肝癌的病例中约有70％是HBV感
染者，全球每年有近100万人死于慢性乙肝。我国是乙肝高发区之一，约有乙肝病毒携带者1．3亿人，每年约有30万人死于慢性肝炎，其中70％的病毒性肝炎是乙型肝炎。

1 治疗慢性乙型肝炎的一般策略[3]治疗慢性乙肝的策略大致可以分为两大类：

(1)抑制病毒本身或选择性抑制病毒在宿主中的复制；

(2)对免疫应答进行调节，以建立一个长期的宿主介导的对病毒感染的抵抗。对慢性乙肝病毒感染者治
疗的成功与否主要决定于是否能有效地抗病毒及是否能诱发患者产生或提高对乙肝病毒的特异性免疫
反应。

2 主要的核苷类治疗药物
2．1 D一核苷酸类似物
2．1．1 双脱氧核苷类似物此类化合物的结构特征是在其核糖部分的2 位
和3 位上去除羟基，如化合物d4c(1)、FddT(2)、FddMeC(3)、ClddMeC(4)等，因而可以欺骗性地渗入
新生的病毒DNA链中，从而终止其DNA链的合成。然而，由于此类化合物对人线粒体DNA存在毒
性，故未能进入临床研究。

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2．1．2 含其他杂原子的戊环类化合物

此类化合物中核糖环中的3 位的CH2被0或Se等原子替代，如DAPD (1一J3—2，6-diaminopurine
dioxolane，5)，DXG(6)，(一)一p—Se—ddC(7)和(一)一B—SeFddC(8)等。

DAPD是一个具有较好水溶性的前药，通过腺苷脱氨酶的脱氨作用变成DXG[(一)一beta—D—
dioxolane guanine]。DAPD对3TC耐药的HBV有效，现正进行工／Ⅱ期临床研究。

2．1．3 碳环核苷类似物

此类化合物核糖中的O原子由C原子替代。例如恩替卡韦(Entecavir，BMS一200475，9)和CDG(10)等。

恩替卡韦[ 川]是Herpes Simplex I型(HS I)疱疹病毒和HBV聚合酶的选择性抑制剂，而对人线粒
体DNA聚合酶没有作用。该药最初是研究用于治疗单纯疱疹病毒感染，但其对疱疹病毒仅呈中度的
抑制作用，后来发现其对HBV有极强的抑制作用，且毒性很低。该药口服有效，组织分布广泛，肾脏内
浓度较高，血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低，本品约有6o％ 80％以原形从肾脏排泄。
恩替卡韦通过三个方面对HBV的复制进行抑制：聚合酶的引发，(一)链的逆转录及(+)链的
DNA的复制。在进一步的体内酶学及细胞株的研究中发现，对拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦亦
有交叉耐药性，但是增大恩替卡韦的浓度仍可以产生有效的抑制作用。恩替卡韦对于YMDD突变病
毒的E 值低于拉米夫定。

此外，恩替卡韦的临床试验结果表明，其对不能抑制HBV的复制及对拉米夫定治疗无效的乙肝病
人有效。

benben00

2．1．4 2 位F取代嘧啶核苷类似物

在核糖环上有F原子取代时形成了一系列的化合物，如：FIAU (2 一deoxy一2'-fluom1．B—D—arabinofu—ranozyl-5一iodouraeil，fialuridine，11)；FIAC(2 一deoxy一2 一
fluoro-1一B—D—arabinofuranozyl一5一iodocytosine，12)；FMAU(2 一deoxy一2 一fluoro·1一B—D—arabinofuranozyl一5一methyl—uracil，13)及FEAU(2 一deoxy一2 一fluoro—l—G—D—
arabinofuranozyl一5一ethyluraeil临床试验时却发现其对线粒体有毒性，会导致死亡，
因而中止试验。
2．1．5 异双脱氧核苷类似物
此类化合物结构的独特之处在于其核糖部分原来在5 位的0原子转移至3 位上，例如以恩替卡韦
为先导物进行设计修饰合成的化合物[2R，4R一6一amino一9一(2-hydroxymethyl一3一methlene—tetrahydrofuran-4一y1)一9H—pufine，15]。进行修饰的目的是使其糖苷键
更加稳定，且对腺苷脱胺酶更加稳定，该化合物具有中等的抗HBV活性。

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阿德福韦双酯于2002年9月由FDA批准用于治疗慢性乙肝，并于2003月3月在欧洲上市。由于阿德福韦的胃肠道吸收较差，口服生物利用度很低，因而制成阿德福韦的二特戊酰氧亚甲基酯，即阿德福韦双酯。阿德福韦双酯易在肠胃道中吸收，口服吸收后，迅速被非特异性酶水解形成阿德福韦，再经两步磷酸酯化，形成阿德福韦二磷酸酯，后者可以与腺苷酸竞争性渗入病毒DNA链，作为终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA新生链的合成，从而使病毒的复制受到抑制。

该药体内半衰期较长，约l2～36小时，因而可以制成每日一次的口服制剂。口服给药后，0．76～
1．75小时后达到最高血药浓度，90％以上的药物不经过代谢直接由尿液排泄。
阿德福韦可用于治疗对拉米夫定耐药的HBV.

替诺福韦现已批准上市，用于治疗HIV感染病人，是一种新的核苷酸类抗HW 感染的药物，在体
外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的作用强于拉米夫定。其前药富马酸替诺福韦用于
治疗HIV／HBV双重感染和对拉米夫定耐药的HBV感染的研究现正处于Ⅲ期临床阶段。目前的研究结
果表明替诺福韦对艾滋病人的HBV感染有效。

benben00

2．3 一核苷类似物

此类化合物是天然的8一D一核苷类似物的对映异构体。’D一型和 一型的对映异构体的生物活性相
差很大。很多此类 一型的核苷类似物都显示了抗HIV的活性，如拉米夫定(Lamivudine，3TC，21)，依曲
西他平(Emtricitabine，FTC，22)，克拉夫定(Clevudine，L一FMAU，23)，Telbivudine(24)，Eluvcitabine( 一2一Fd4c，ACH一126443，Achillion，25)等。

对本类型的药物进行构效分析可知，J3。L。2 。脱氧核苷是基本的结构，其8。L。2 。脱氧戊糖的3 位有羟基，如克拉夫定和Telbivudine，可以特异性抑制HBV复制，且作用强，对人类的线粒体无毒性。5位上有卤素取代时，则抗HBV活性增强，如依曲西他平和Eluvcitabine。5位上用甲基进行取代也会产生
很好的效果，如Telbivudine。如其脱氧核糖部分缺少3 位羟基，则具有较强的抑制HBV活性，但特异
性降低，因而对HW 也能有一定的抑制作用，如3TC．FT℃等。5位H被取代和缺少3 。OH两种情况
并存时将进一步提高其对HBV的抑制活性，且安全性有所改善，如依曲西他平和Eluvcitabine。

2．3．1 拉米夫定

　　拉米夫定是由加拿大Biochem Pharma公司合成筛选得到的，后该公司将除加拿大外的全球开发与
销售权转让给英国GlaxoWellcome公司，1998年起先后在世界各国上市。
大量临床实验数据表明拉米夫定治疗慢性HBV感染是安全和有效的，现已成为治疗慢性乙型
肝炎的首选药物。但是拉米夫定对细胞核内HBV的cccDNA(covalently closed circle DNA)没有作用，故
难以彻底消除HBV，当停药后，核内cccDNA又继续进行复制，因而需长期用药治疗；但随着疗程的延
长，HBV耐药性变异出现的几率又极大的增加。约有14％ ～36％的病人在服用拉米夫定一年后，因病
毒发生突变／变异后对拉米夫定产生耐药性。在临床数据中发现亚洲病人服用拉米夫定后1年，2年，
3年和4年产生耐药性的比例分别为14％ ，18％，53％及67％ 。

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2．3．2 依曲西他平

　　依曲西他平已获准用于治疗HIV感染，现正对其抗HBV感染的作用进行研究。该药结构与拉米
夫定相近，只是后者5位上取代了一个F原子。其在体内形成的三磷酸酯可以抑制HBV及HW 逆转录酶的活性，在体外试验中抗病毒活性是拉米夫定的4～lO倍。在动物模型实验中，对慢性感染HBV
的土拨鼠有效，但拉米夫定耐药的病毒株对其亦有一定的交叉耐药性。
　　该药正在Ⅲ期临床研究中，有望成为新的治疗慢性HBV感染的药物。其与阿德福韦双酯等没有
交叉耐药性的药物联合治疗，可以产生更大的抑制HBV复制的作用。

2．3．3 克拉夫定

由韩国Bukwang公司和美国Tringle公司开发，其作用机制不同于拉米夫定和阿德福韦。因其3 位
上有羟基，并不是一个终止物，而是形成了三磷酸酯。FMAU。TP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生
变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行。

在临床前实验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用。I期临床试验结果也
显示其安全性、药代动力学性质及耐受性良好。目前正在进行的Ⅱ期临床研究公布的试验结果表明，
克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性，有望进入Ⅲ期临床研究。同时，克拉夫定和依曲西他平的
联合用药治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究也在进行。

benben00

2．3．4 Telbivudine

　　Telbivudine是由美国Idenix制药公司、Novartis及日本的Sumitomo制药公司联合开发的。该化合
物在体外可以有效地且有选择性地抑制人肝肿瘤细胞株中的HBV病毒。
刚刚结束的多国多中心、随机双盲的1I b期临床研究表明，单用Telbivudine或联合拉米夫定治疗
HBV感染的效果明显优于拉米夫定。

2．3．5 E1UVCitabine

　　该药是一种非天然的￡。核苷酸逆转录酶抑制剂，它能有效且有选择性地抑制HBV，抗HBV活性是拉米夫定的5～l0倍。此外，该化合物也显示有抗HIV的活性。
在体外培养细胞中，Eluvcitabine对野生型HBV的EC5o为2～8 nmol／L，而拉米夫定则为30 nmol／L。
在细胞株HepG模型中，Eluvcitabine抗HBV的活性至少是拉米夫定的10倍。
Eluvcitabine的安全性明显优于拉米夫定，使之很有希望成为治疗慢性HBV感染的药物。此外，该
化合物也可能有阻止和延缓病毒协同性癌症发作的作用。
目前正在进行Eluvcitabine的Ⅱ期临床试验。初步结果表明，该药有良好的耐受性，且未见有与药物相关的副作用。

dickens_yu

对楼主甚表感谢

682256

过时。

ybdn

下面这个好东西开始临床实验没有？

2．3．5 E1UVCitabine

　　该药是一种非天然的￡。核苷酸逆转录酶抑制剂，它能有效且有选择性地抑制HBV，抗HBV活性是拉米夫定的5～l0倍。此外，该化合物也显示有抗HIV的活性。
在体外培养细胞中，Eluvcitabine对野生型HBV的EC5o为2～8 nmol／L，而拉米夫定则为30 nmol／L。
在细胞株HepG模型中，Eluvcitabine抗HBV的活性至少是拉米夫定的10倍。
Eluvcitabine的安全性明显优于拉米夫定，使之很有希望成为治疗慢性HBV感染的药物。此外，该
化合物也可能有阻止和延缓病毒协同性癌症发作的作用。
目前正在进行Eluvcitabine的Ⅱ期临床试验。初步结果表明，该药有良好的耐受性，且未见有与药物相关的副作用。