药物代谢与合理用药
作者:孙忠实
作者单位:海军总医院，北京 100037
摘要：目的 阐明当代多药并用的利弊，尤其是“弊”的危害性，为合理用药提供依据。方法依据国内外文献进行论述。 结果 对代谢药物的药酶及其在多药并用中所起的作用有了较深入了解。结论 研究药物代谢性相互作用，将为开发新药时降低风险性和临床合理用药提供科学依据。用体外试验证实体内代谢性相互作用，也将成分新药临床前研究必须进行的项目。
关键词：药物代谢性相互作用；合理用药
中图分类号：r969.3 文献标识码：b 文章编号：1001-2494（2001）01-0060-02
1 为什么一些新药被撤出市场
现代药物治疗的一个突出特点。就是多药并用。门诊患者同时应用2种或2种以上药物可达80%，而住院患者则可达100%，尤其是老年人，同时服用4-5种药物的情况极为普遍。因此随之而来的是不良反应与死亡率显著增加。合并用药如处方合理，可获事半功倍之效，反之，就是事倍功半，得不偿失。
问题的另一方面，是新药品开发遇到了代谢性相互作用的挑战。美国fda于1998年先后将第二代非镇静抗组胺药－特非拉定和新型钙（t）通道阻滞剂——美贝地尔（mibefradil）撤出市场，其原因就是与其他常用药物易发生代谢性相互作用，导致一系列严重不良反应[1]。
特非拉定1985年问世，在美国13年中，共有730万人次使用，其抗过敏疗效无可指责，但诱发的心脏毒性反应却日益增多，因心源死亡和粹死者有98例，主要原因是与药酶cp3a4抑制剂并用的结果，包括大坏内酯类抗生素和咪唑类抗真菌药[2]。美贝地尔是钙通道阻滞剂开发史上的一个重大突破，1998年问世后已用于60万例Ⅰ-Ⅱ期高血压和不稳定性心绞痛患者，但很快在不到一年时间里就从市场撤 出。究其原因是该药为强效药酶（cyp3a4）抑制剂，当与许多药物尤其是心血管药物并用时，因代谢性药物相互作用而产生不良反应，有的甚至极为严重。如与美托洛尔并用使其血药浓度增加4-5倍，导致严重的心动过缓，有4例发生严重心源性休克，其中1例死亡；如与环孢素并用，使其血药浓度增加2-3倍，从而产生严重肾毒性和氮质血症；如与他汀类调血脂药并用，可显著增加骨骼肌溶解的发生率；如与西沙必利（普瑞博思）、阿司咪唑并用，可使qtc显著延长，产生tdp（尖端扭转型室性心律失常）而致死。
2000年3月，美国fda决定将西沙必利停止市场促销（2000年7月14日实施），仅在医院处方使用，原因是发生了341例心律失常，其中死亡80例。分析原因发现，①用药剂量大。在美国西沙必利的适应证是治疗胃食管反流引起的严重夜间烧心，每日剂量须用的60-80mg。②患者原有心脏疾病，尤其是心律失常。③药物代谢性相互作用，大多是并用了cyp3a4抑制剂[3]，包括大坏内酯类抗生素红霉素、克拉霉素；咪唑类抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、咪康唑；抗精神病药氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林；抗菌药诺氟沙星，甲硝唑；抗病 毒药茚地纳韦、尼非纳韦（nrflinavir）、利托纳韦、沙奎纳韦，以及胺碘酮、地尔硫卓、奎宁、扎鲁司特和葡萄柚汁等。当然，如与可能延长qtc或导致心律失常的药物并用，毫无疑问患者发生心脏毒的危险性会显著增加[4]。由上可知，西沙必利在美国停止市场促销的根本原因，并非药物本身的毒副反应太大所致。为此，只要掌握好适应证、剂量以及药物相互作用，这些不良反应是完全可以避免的。
2 不可忽视饮料对药物作用的影响
值得注意的是饮料对药物代谢的影响。其中葡萄柚汁（grapefruit juice,gfj）尤引人注目。首次报告见于1993年初，gfj通过选择性抑制小肠壁cyp3a4而使非洛地平auc和cmax分别增加3和5倍[5] 。以后陆续发现还可使维拉帕米、尼非地平cmax约1.5倍，巴尼地平、尼群地平、贝尼地平增加2倍，尼索地平约4倍，但对氨氯地平、地尔硫卓几天影响。gfj使钙拮抗剂血药浓度增加2-4倍，可产生头痛、恶心、血压下降明显、以及心率加快等不良反应[6]。
gfj还可增加洛伐他汀、辛伐他汀以及阿托伐他汀的血清浓度但对普伐他汀的药动学却无影响[7]。此外，环孢素、特非拉定、丁螺环酮（buspirone）等的生物利用度也可被gfj所增加[8]。另据报告，gfj还可使西沙必利平均cmax增加81%（p<0.01），auc增加144%（p<0.01），tmax却从1.5h延至2.5h（p<0.05），消除t1/2从6.8h延至8.4h（p<0.05）。但与安慰剂组相比，ecg（qtc）未见有意义的差别。提示应避免大量gfj与西沙必利同时服用，尤其是有心律失常危险因素的患者。也可在并用药物前借助网络查询系统检索。美国一医院新近推出“web-basic clinical information system”供医师检索不良的相互作用，从而使西沙必利不良相互作用的发生率，从1994和1995年的9%降到1996和1997年的3.1%；对不良相互作用的平均治疗时间由4.1d降至1.6d（p<0.01）。该系统的应用避免了许多潜在的、危险的相互作用的发生[9]。
地尔硫卓是一个应用很广泛的钙道阴滞剂，经常与其他心血管药物并用。因它又是一个强效cyp3a4抑制剂，故可引发许多药物相互作用。如与洛伐他汀（或见于血脂康的主要成分）并用，可使其auc增加2.3倍，cmax增加3.3倍，但对普伐他汀无影响，主要原因是洛伐他汀的75%需代谢后方有活性，而普伐他汀公有25%，故受酶抑作用的影响较小。此例亦表明虽然同是一类调血脂药，但因构效不同，发生药物相互作用的后果也截然不同。
3 为什么不同人群疗效不一样
由于cyps具有遗传多态现象（genetic polymorphism），使得不同人群所含酶的数量与活性也不相同，即药物代谢存在着种族和个体差异，主要见于cyp2c19，cyod6和cyp6a2[10-11]。如有18%—23%的亚洲人无cyp2c19或活性很低，故这些人群即为慢代谢型（poor metabolizer, pm），而白种人和黑人仅3%—5%无cyp2c19或活性很低，故这些人群称为快代谢型（extensive metabolizer，em），为什么质子泵抑剂奥美拉唑（活赛克）和普奈活尔（心得安）在日本人群中不良反应较多？由上可知，日本人中1/5为pm者，两区在体内难以代谢，因pm和em者血药浓度可相差7倍之多。又如cyp2d6，有3%—10%白种人，0.2%的黑人和亚洲人无此酶或活性很低，提示白种人对可待因、右美沙芬、三环抗抑郁药、acei等易发生不良反应，因他们多为pm型。同理，有12%—13%的白种人、黑人和亚洲人无cyp1a2或活性很低，这些人群对咖啡因、茶碱、氯氮平、华法林、三环抗抑郁药以及对乙酰氨基酚等pm者。由于cyps的遗传多态性，才阐明了为什么同类药物在不同人群中的不良反应发生率不同之缘故。
4 深入研究促进合理用药
当然，药物代谢性相互作用也有有利的一面，即可为某些给药方案提供依据，如在清除消化性溃疡的致病菌——幽门螺杆菌的二联疗法和三联疗法中，不同之处是在三联疗法中加入克拉霉素（二联疗法为阿莫西林和奥美拉唑），由于克拉霉素为cyp2c19抑制剂，抑制了奥美拉唑代谢，使其在em者血药浓度约增加1倍，而在pm者增加了2倍，所以幽门螺杆菌的清除率远高于二联疗法，治愈大大提高。又如在脏器移植手术中，可应用维护帕米或地尔硫卓（cyp3a4抑制剂）抑制环孢素的代谢，增加其血药浓度和疗效，为此可以适当降低环孤儿院素的剂，即提高了免疫抑制效果，又大大减少了不良反应。
美国fda已要求在开发新药时，增加体外药物代谢性相互作用的研究项目。
综上所述，代谢性相互作用的研究，既可防止因不良相互作用给人体造成的危害和开发新药的失败，又可为设计新的给药方案奠定科学基础，不断提高合理用药水平。
考文献
[1] fridemen ma, woodcock j, lumpkin mm, et al. the sftety of newly
approved medicines[j]. jama,1999,281(18):1728-34.
[2] 孙忠实.抗阴胺药物进展[j].中国新药杂志,1999,8(7):448-50.
[3] 孙忠实.新一代钙道阴滞剂---美国地尔[j].引进国外医药技术与设备杂志
,1998,4(5):19-94
[4] walker am, szneke p,weatherby lb,et al.the risk of serious cardiac
rrhythmias among cisaqride users in the united kingdom and
canada[j].am j met,1999,107:256-62]
[5] bailet dg, amold jmo, munoz c, et al. grapefruit juicefelodipine
interation: mechanism, predictability, and effct of naringin [j]. clin
pharmacol ther, 1993,53:637-42.
[6] 山田哲夫.葡萄柚汁的相互作用与服药指导[j]。药局，1999，30：1409-13。
[7] lijia jj, kivisto kt, neuvonen pj. grapefruit juice increases serum
concentrations of atrovastain and has no effect on pravastatin
[j].clin pharmacol ther,1999,66:118-27.
[8] kiveto kt, lijia jj, backman jt, et al. repeated consumption of
grapefruit juice considerably increase plasma concentrations of
cisapride [j]. clin pharmacol ther,1999,66:448-53.
[9] mcmullin st, reichley rm, watson la, et al. impact of a web-based
clinical information system on cisapride drug interactions and patient
safety[j]. arch intern med, 1999,159:2077-82.
[10] 内田英。p450药物间相互作用[j]。综合临床，1999，48：1427-32。
[11] richelson e. pharmacokinetic drug interactions of new
autidepressants: a review of the effects on the metabolism of other
drugs[j].mayo clin proc, 1997,72:835-47. | 
发表于 2006-1-14 22:03
