GLOBE研究发现替比夫定在慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗方面优于现有治疗的标准药物
·早期显著的病毒抑制与临床疗效的改善有关
·95％接受替比夫定治疗的患者，第六个月的病毒检测为阴性，一年时病毒检测仍持续为阴性
·乙型肝炎是排在吸烟之后的第二大致癌因素，全世界每年有120万人口死于乙型肝炎相关的慢性肝病
巴塞尔，2005年11月14日电－GLOBE研究结果表明：在一个乙肝的III期临床研究中，使用替比夫定 (telbivudine，LDT600)治疗慢性乙型肝炎患者一年后，通过使用所有可评估的病毒学指标衡量，患者的应答程度优于使用拉米呋啶（lamivudine）（现在乙肝治疗的标准药物）。 该研究发现已于今天在旧金山召开的美国肝病研究协会(AASLD) 年度会议上公布。
替比夫定是一种特异性、选择性的核苷类似物，每天口服一次。与使用拉米呋啶治疗的患者相比，经替比夫定治疗后，患者的HBV DNA水平显著下降，更多患者的体内病毒得到清除。血液中病毒水平的显著下降（病毒抑制）降低了病情进一步发展的风险，并且达到了治疗慢性乙型肝炎的初步目的。
GLOBE研究是一项将替比夫定与拉米呋啶的疗效进行对比的临床研究，是迄今为止HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者参与人数最多的试验。来自20个国家的共1367名患者参加了该项研究。HBeAg阳性的病人的“乙肝病毒e抗原”检测为阳性，而HBeAg阴性的病人的“乙肝病毒e抗原”检测为阴性。HBeAg阴性的乙型肝炎通常是由于病毒变异所引起，这些病人可能会发生更严重的肝损伤。GLOBE的研究是一项治疗慢性乙型肝炎的药物的全球性注册试验，它第一次包括了来自慢性乙型肝炎高发区——中国的患者。
“尽管最近慢性乙型肝炎的治疗已经取得了很大的进展，但我们仍然需要一种安全有效的新方法来治疗慢性乙型肝炎，”GLOBE研究的主要研究者、香港大学内科学教授、胃肠肝病科主任赖青龙博士表示：“替比夫定对病毒强有力的抑制表明了其具有降低慢性乙型肝炎严重并发症的潜在能力；并且替比夫定具有的安全性和服用上的便利性，使得替比夫定成为患者、包括需要长期治疗的患者最有希望的治疗选择。”
慢性乙型肝炎是世界上第10大致死疾病1，有超过3.5亿的人口感染（终生感染）2。另外，慢性乙型肝炎是排在吸烟之后的第二大致癌因素，80％原发性肝癌由慢性乙型肝炎引起3。每年大约有120万人口死于乙型肝炎相关的慢性肝病4。目前治疗慢性乙型肝炎的药物治疗仍然需要提高应答率、改善长期疗效、降低耐药性、提高安全性和耐受性以及更加易于接受的给药方式。
“我们很高兴GLOBE研究在第一年取得有利成果，并且将于2006年第一季度以前完成法规注册文件的呈递工作，并希望能获得GLOBE的两年研究的数据来评价替比夫定的长期有效性和安全性。” 诺华制药的全球开发总裁James Shannon博士说。
GLOBE研究的主要发现
GLOBE的研究结果表明，经过一年的治疗，替比夫定能够更快、更有效地抑制病毒复制。使用替比夫定治疗52周后，患者HBV DNA降低幅度显著低于拉米呋啶治疗组，在HBeAg阳性患者中下降幅度分别为替比夫定-6.5 log10和拉米呋啶-5.5 log10（P<0.01）和HBeAg阴性患者中下降幅度分别为-5.2 log10和-4.4 log10（P<0.01）。
同样，在经过52周以后的治疗后，更多的接受替比夫定治疗的患者达到HBV DNA病毒清除的程度并且达到PCR检测阴性。接受替比夫定治疗的HBeAg阳性患者中60％的HBV DNA阴转，而拉米呋啶仅为40％（P<0.01）。接受替比夫定治疗的HBeAg阴性患者中88％的HBV DNA阴转，而拉米呋啶仅为71％（P<0.01）。
分析GLOBE研究的第一年数据表明，无论采取何种治疗方法，在治疗早期达到显著的病毒抑制将使一年的治疗更为有效，包括PCR检测阴性、肝酶（ALT）正常化、HBeAg血清转换和降低病毒耐药性方面。大多数接受替比夫定治疗的患者在治疗的24周就已经达到PCR检测阴性，并且95％的患者在一年内持续PCR检测阴性。
GLOBE研究的主要疗效指标为治疗反应，它是一个疗效复合指标，包括病毒抑制（HBV DNA低于100,000 copies/mL）和肝脏疾病指标的改善（ALT正常化）或乙肝病毒e抗原的阴转（HBeAg）。对于此项疗效指标，本研究成功地达到了验证“在HBeAg阳性和HBeAg阴性的乙肝患者中，替比夫定至少与拉米呋啶同样有效”的目的。在HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗组的治疗反应（75％）大大高于拉米呋啶治疗组（67％）（P<0.05）；HBeAg阴性患者的一年时的治疗反应，两种治疗组的结果大致相似（分别为75％和77％）。
接受替比夫定治疗一年的患者中，病毒耐药和治疗无效的病例数均明显少于接受拉米呋啶治疗的患者。与拉米呋啶相比，应用替比夫定治疗，产生的耐药相关的ALT显著升高的频率更少、程度更轻，而该现象常常是导致慢性乙型肝炎患者潜在的致命性的肝功能衰竭的原因。另外，GLOBE的52周研究结果表明，替比夫定的总体安全性较高。接受拉米呋啶治疗的患者与接受替比夫定治疗的患者的不良反应的种类和发生率大致相同。
更多关于GLOBE研究的信息
组织学分析表明，在同一年对HBeAg阳性患者的治疗中，与拉米呋啶相比，替比夫定对肝组织的改善效果更好（分别为65％和56％，P<0.02），这表明肝脏炎症的改善与HBV感染具有相关性。在HBeAg阴性患者中，拉米呋啶与替比夫定的组织学改善大致相同（分别为67％和66％）。组织学改善定义为Knodell坏死炎症评分下降至少2点，同时没有Knodell纤维化评分加重。
GLOBE试验仍然在进行之中，最终分析期望于2006年底完成，即所有参与试验的患者完成两年的治疗后。
关于替比夫定
替比夫定是一种特异性和选择性的核苷类似物，每天口服一次，正被研究用来治疗慢性乙型肝炎，它对抑制HBV DNA第二条链的合成具有独特的效果。
关于乙型肝炎
乙型肝炎病毒是一种能感染肝脏的病毒，比HIV的传染性高50－100倍。HBV可以导致终生感染、肝硬化（疤痕）、肝癌、肝衰竭以及死亡。升高的病毒载量可以反映病情的状况。因此，治疗的主要目的是最大程度地降低病毒在血液中的含量（病毒抑制）。
HBV在非洲和东南亚地区广泛传播，该区域8％至10％的人群被认为慢性感染HBV。南美的亚马逊盆地和东欧和中欧的南部地区HBV的慢性感染率也较高。在这些疾病流行地区，许多人在婴儿或儿童时期就已经感染了病毒。HBV病毒可以通过母婴传播，感染了病毒的母亲常常会在生产过程中将病毒传染给新生儿。慢性HBV感染者还可以通过输血、共用针具、重复使用针具、纹身以及未采取保护措施的性交将病毒传播给他人。因为HBV可能会在不知不觉中传播和发展，许多慢性HBV病毒的携带者没有任何症状并且感觉身体健康；从而导致，乙型肝炎病毒成为一个严重的危害全球公众健康的问题。
Idenix与诺华合作
根据2003年5月确定的发展和商业计划，Idenix与诺华联合开发了治疗乙型肝炎的产品，如替比夫定和valtorcitabine。合作计划进一步规定了，对于诺华已引进的备选品种，诺华将和Idenix共同在美国、法国、德国、意大利、西班牙和英国进行产品促销，包括替比夫定和 valtorcitabine。在除以上国家外的范围，诺华拥有替比夫定 和valtorcitabine推广的独家授权。此次合作还为诺华提供了唯一的许可选择权以及在Idenix其他产品开发和商业化方面的合作机会，包括治疗丙型肝炎的直接抗病毒产品Valopicitabine（NM283）。
关于诺华
诺华公司是全球制药和消费者保健行业的领导者。2004年，集团总销售额达282亿美元，净收入达56亿美元，集团研发投入约41亿美元。诺华公司总部设在瑞士巴塞尔，业务遍及全球140多个国家和地区，员工约91,700人。
更多信息敬请查询 http://www.novartis.com |
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作者： 金生 原载：中华肝脏病杂志编辑部 |
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发表于 2005-11-29 12:32
