恩替卡韦治疗慢性乙肝全球临床试验进展 http://www.hepat.cn 加入日期:2005-6-3 16:27:27 来源:中国医学论坛报 点击次数:640
在全球近4亿HBV感染者中,亚洲占了75%。HBV更是无情地选择了中国,根据1992-1995年调查数据,我国慢性乙肝病人约3000万例。卫生部最新数据显示,HBV感染位居我国癌症主要危险因素的第二位。目前批准的抗HBV药物优缺点并存,但总体治疗效果仍不理想。随着一种新的核苷类似物——恩替卡韦几项大规模Ⅲ期临床研究的完成,并获美国FDA批准用于治疗慢性乙肝,慢性乙肝患者又多了一项治疗新选择。恩替卡韦的疗效显著优于目前常用的核苷类似物拉米夫定,更为重要的是,核苷类似物初治患者应用恩替卡韦1年无1例发生耐药。在第十二次全国病毒性肝炎与肝病会议上,恩替卡韦Ⅲ期研究的主要负责人之一Ching-Lung Lai教授向与会者报告了恩替卡韦临床研究的进展,并回答了与会者提出的问题。
Ching-Lung Lai教授现任中国香港大学医学部胃肠病学和肝病学科主任,是香港肝病学研究学会创始成员,并于1989-1995年担任该学会主席。研究领域涉及慢性乙肝的治疗和自然史,在慢性乙肝和肝细胞肝癌等方面论著颇广。
目前已被批准用于治疗慢性乙肝的药物有:干扰素(包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素)、拉米夫定和阿德福韦。其中,干扰素治疗1年,HBeAg转换率可达33%,但副作用较大,对亚洲人疗效稍低,聚乙二醇干扰素的疗效和安全性优于普通干扰素;拉米夫定最大的问题是耐药性,用药4~5年后耐药率约70%;阿德福韦的耐药率显著低于拉米夫定,1年耐药率为0,在HBeAg阴性患者中,4年耐药率为18%。
恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物,能有效地选择性抑制HBV复制,阻断HBV复制的3个时期:启动、逆转录和DNA依赖的DNA合成,抗病毒活性强?半数有效浓度?EC50)=4nM?,是现有核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦、特必夫定、替诺福韦)中最强的化合物。Ⅱ期临床试验确定了恩替卡韦的治疗剂量,对于核苷类似物初治患者,恩替卡韦剂量为0.5 mg/天;对于拉米夫定治疗失效的患者,剂量为1.0 mg/天。
恩替卡韦Ⅲ期研究试验设计
迄今为止,有3项大型随机、双盲、多中心Ⅲ期研究(022、027、026)对恩替卡韦治疗核苷类初治的HBeAg阳性、HBeAg阴性以及拉米夫定失效的乙肝患者的疗效进行分析。入组患者跨5大洲,共计1600多例(研究设计方案见图1)。患者入组标准为:HBsAg阳性≥24周,代偿性肝病,ALT界于1.3~10倍正常上限(ULN),HBeAg阳性患者HBV DNA≥3 MEq/ml,HBeAg阴性患者HBV DNA≥0.7 MEq/ml,血肌酐≤1.5 mg/dl。
主要观察终点为:治疗48周时组织学改善,评估指标为,Knodell坏死炎症评分自基线降低≥2和无肝纤维化加重的患者比例。非组织学次要终点为:病毒学:PCR检测平均HBV DNA自基线的降低,PCR检测HBV DNA<400 拷贝/ml;生化学:ALT复常(≤1×ULN);血清学:HBeAg阳性患者HBe血清转换。
临床疗效
对于核苷类似物初治患者,无论HBeAg阳性还是阴性,治疗48周时,恩替卡韦组组织学改善比例均显著高于拉米夫定组;对于拉米夫定耐药的患者,恩替卡韦组出现组织学改善的患者比例为55%,拉米夫定组仅为28%(P<0.0001)。其他观察指标如HBV DNA<400拷贝/ml的患者比例、HBV DNA较基线的降低幅度以及ALT复常率,恩替卡韦组均显著优于拉米夫定组。仅HBeAg阳性患者HBe血清转换未达到显著差异(见图2、3、4)。可以说,在临床疗效方面,恩替卡韦是对拉米夫定的全面超越。
临床安全性
从总体安全性来看,恩替卡韦组因不良事件停药比例、治疗中严重不良事件发生率和死亡比例与拉米夫定组类似,无显著差异;治疗期间及治疗后的肝脏不良事件?ALT明显升高(flare,ALT升高大于10×ULN和大于基线值2倍)、非肝细胞癌肝脏严重不良事件?发生比例也相似;恶性肿瘤发生率无显著差异。因此认为恩替卡韦的安全性与拉米夫定相当,无论治疗核苷类似物初治还是失效患者,无论剂量是0.5 mg还是1.0 mg,恩替卡韦的安全性均较好。
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