北京军区总医院的自体干细胞移植做广告，可恨的骗子。

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国产）治疗用生物制品药品临床试验批准  

2006年02月20日 发布  

　　一、项目名称：药品临床试验批准

　　二、许可内容：
　　（国产）治疗用生物制品药品临床试验批准，包括《药品注册管理办法》附件三注册分类中的内容，即:
　　注册分类1、未在国内外上市销售的生物制品。
　　注册分类2、单克隆抗体。
　　注册分类3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。
　　注册分类4、变态反应原制品。
　　注册分类5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
　　注册分类6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
　　注册分类7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
　　注册分类8、含未经批准菌种制备的微生态制品。
　　注册分类9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
　　注册分类10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。
　　注册分类11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。
　　注册分类12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。
　　注册分类13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
　　注册分类14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。

　　三、设定和实施许可的法律依据：
　　《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》

　　四、收费：

　　　　　　　　　　　　　1999年《新生物制品审批办法》和《药品注册管理办法》
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　药品注册分类、收费对比表


　　注：药品审批收费按一个原料药品或一个制剂为一个品种计收；如再增加一种规格，则按相应类别增收20%审批费。

　　五、数量限制：本许可事项无数量限制

　　六、申请人提交材料目录：
　　《药品注册申请表》
　　（一）综述资料
　　资料编号1、药品名称。
　　资料编号2、证明性文件。
　　资料编号3、立题目的与依据。
　　资料编号4、研究结果总结及评价。
　　资料编号5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。
　　资料编号6、包装、标签设计样稿。
　　（二）药学研究资料
　　资料编号7、药学研究资料综述。
　　资料编号8、生产用原材料研究资料：
　　（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；
　　（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；
　　（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；
　　（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。
　　资料编号9、原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。
　　资料编号10、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。
　　资料编号11、质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定, 以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。
　　资料编号12、临床试验申请用样品的制造和检定记录。
　　资料编号13、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。
　　资料编号14、初步稳定性研究资料。
　　资料编号15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
　　（三）药理毒理研究资料
　　资料编号16、药理毒理研究资料综述。
　　资料编号17、主要药效学试验资料及文献资料。
　　资料编号18、一般药理研究的试验资料及文献资料。
　　资料编号19、急性毒性试验资料及文献资料。
　　资料编号20、长期毒性试验资料及文献资料。
　　资料编号21、动物药代动力学试验资料及文献资料。
　　资料编号22、致突变试验资料及文献资料。
　　资料编号23、生殖毒性试验资料及文献资料。
　　资料编号24、致癌试验资料及文献资料。
　　资料编号25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
　　资料编号26、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
　　资料编号27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
　　资料编号28、依赖性试验资料及文献资料。
　　（四）临床试验资料
　　资料编号29、国内外相关的临床试验资料综述。
　　资料编号30、临床试验计划及研究方案草案。
　　资料编号31、知情同意书草案。
　　以上申报材料具体要求详见《药品注册管理办法》附件三。
　　
　　七、对申请资料的要求：
　　（一）申报资料的一般要求：
　　1、申报资料按《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局令第17号)附件三规定的资料顺序编号，按编号分别装订，申报资料首页为申报资料目录。
　　2、申报资料应使用A4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改。
　　3、资料封面应包含以下信息：药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构联系人姓名、电话、地址，试验资料完成机构名称、主要完成人、参加人、电话、原始资料保存地点。并须加盖各机构公章。
　　4、资料按套装入档案袋，档案袋封面注明：申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、申请机构、联系人、电话。
　　5、注册申请报送2套完整申请资料（其中至少1套为原件）和1套综述资料（可为复印件），各袋均应包含1份申请表。
　　6、《药品注册申请表》：从国家食品药品监督管理局网站（www.sfda.gov.cn）下载，按要求填写后打印并保存，用于提交的申请表电子文件与书面申请表的数据核对码必须一致，并一并提交。
　　（二）申报资料的具体要求：
　　1.《药品注册申请表》
　　该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。
　　（1）注册分类
　　①新药注册分类详见《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）附件三。
　　②生物制品增加新适应症的，注册分类和申报资料的要求按照该药品相应的新药注册分类要求执行。
　　③新药改剂型的注册申请，同品种已有受理的，按照《办法》第五十一条的规定，该申请应与已受理的同品种首家的注册分类一致。
　　（2）申报阶段
　　除按照相关规定直接申报生产的情形外（如大小针互换），其他申请（包括自行要求免临床试验的），应选择 “临床试验”阶段。
　　（3）附加申请
　　①申请减免临床试验：在药品注册申请表中的附加申请事项中选择减或者免临床试验，并在临床试验资料综述中阐明依据。
　　（4）药品名称
　　①生物制品的命名应当符合中国药典以及中国生物制品规程的命名原则。
　　②提出新药注册生物制品，可以在《药品注册申请表》填写拟申请使用的商品名称。
　　③品种的申报资格：必须根据规范的药品名称仔细查询有关数据库，全面了解有无申报限制，如新药临床公告、同品种已有生产或进口、药品专利等。对于药品行政保护品种或申请人认为对已有专利权不构成侵权的品种也应关注，并如实填报。
　　（5）规格
　　申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格独立成套的，一表一规格，各自发给受理号；各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。
　　（6）申请人
　　按照《办法》第六条的规定，境内药品注册申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，因此申请人机构名称均应填写经合法登记的机构名称。
　　① 申请新药注册的，除简单改剂型、增加新适应症的以外，必须填写申请人机构2（新药证书申请人不得空缺）。与机构1一致的，也应再次填写；未取得相应生产范围《药品生产许可证》的药品生产企业，不得作为机构1填写。
　　②《药品注册申请表》中的注册地址应与其机构登记证明性文件（如营业执照、事业法人登记证等）中的住所一致，《药品注册申请表》中的生产地址应与《药品生产许可证》的该剂型生产地址一致。
　　（7）申请机构签章
　　应当注明各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须与其机构名称完全一致。
　　（8）其他
　　《药品注册申请表》各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，加盖申请人骑缝章。
　　2. 证明性文件
　　（1）申请人资格证明文件
　　① 药品生产企业：有效的《药品生产许可证》、营业执照及其变更记录页、《药品GMP认证证书》，均为复印件。注意核对名称、地址、效期、生产范围。对新开办企业或新车间，应取得相应生产范围的《药品生产许可证》后方可申报生产，填写《药品注册申请表》中的机构1，否则只能申请新药证书。
　　② 新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更记录页等由登记管理机关依法出具的登记证明，可为复印件。
　　（2）专利及其权属状态
　　申请人必须提供有关该药品的专利查询情况，以证明该申请不涉及侵犯他人已有的专利权。对查到他人在中国有专利的，应详细说明有关情况，解释不侵权的理由。不论是否自身有中国专利，都应当提供相关查询情况，并保证不侵犯他人专利权，承诺对可能的侵权后果承担全部责任。
　　（3）药包材注册证明文件
　　直接接触药品的包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》复印件或《进口药品包装材料和容器注册证》复印件。该药包材尚未批准注册的，应提供注册受理通知单。应注意不得使用天然胶塞，不得使用安瓿装粉针剂。
　　（4）委托试验
　　应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
　　（5）商标查询单或商标注册证
　　商标注册受理通知书不能作为申请商品名的依据。
　　（6）证明性文件变更
　　提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。

　　八、申办流程示意图：
            

       注：技术审评中的120日/100日，120日是指新药临床试验审评时限，100日是指实行快速审批品种药品时限。

　　九、许可程序：
　　（一）受理：
　　申请人向省局受理部门提出申请，按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料，工作人员按照“《药品注册管理办法》附件三：生物制品注册分类及申报资料要求”对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理行政许可申请。
　　（二）省局审查及申请资料移送：
　　省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对药物研制情况及条件进行现场核查；抽取1至3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知；并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。
　　（三）药品注册检验：
　　药品注册检验与技术审评并列进行。
　　药品检验所在接到注册检验通知和样品后，应当在60日内完成对抽取样品的检验以及对申报药品标准的复核，出具药品注册检验报告和复核意见，并报送国家食品药品监督管理局，同时抄送通知其检验的省级食品药品监督管理部门和申请人。特殊药品和疫苗类制品的注册检验可以在90日内完成。
　　按照《药品注册管理办法》第三十二条规定，必须在指定的药品检验所进行的临床试验用样品检验，按照前两款时限的要求执行。
　　（四）技术审评：
　　注册分类1-14药品，国家食品药品监督管理局药品审评中心按照有关的技术审评原则，在120日内完成技术审评（符合《药品注册管理办法》第四十八条规定的快速审批药品在100日内完成技术审评）。对于不符合技术审评要求的，发给补充资料通知，申请人在4个月内补充资料；药品审评中心收到补充资料后，在40日（符合《药品注册管理办法》第四十八条规定的快速审批药品在25日内完成技术审评）内完成补充资料的审查。未能在规定的时限补充资料的，对该申请予以退审。
　　（五）行政许可决定：
　　国家食品药品监督管理局在完成技术审评后20日内完成审批；20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，可以延长10日；时限延长超过10日的，须报国务院批准。经审查，认为符合规定的，发给《药物临床试验批件》。认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
　　（六）送达：
　　自行政许可决定之日起10日内，SFDA行政受理服务中心将行政许可决定送达申请人。
　　（七）复审：
　　申请人对国家食品药品监督管理局作出的决定有异议的，在申请行政复议或者提起行政诉讼前，可以在收到决定之日起10日内填写《药品补充申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。
　　国家食品药品监督管理局接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。维持原决定的，国家食品药品监督管理局不再受理再次的复审申请。
　　复审需要进行技术审查的，国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。

　　十、承诺时限：
　　自受理之日起，药品注册（按新药申请的）170日内作出行政许可决定；实行快速审批的药品，150日内作出行政许可决定。（注：国家食品药品监督管理局在完成技术审评后20日内完成审批；20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，可以延长10日）。
　　以上时限不包括申请人补充资料及补充资料审评所需的时间。

　　十一、实施机关：
　　实施机关：国家食品药品监督管理局
　　受理地点：各省级食品药品监督管理部门

　　十二、许可证件有效期与延续：
　　药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。

　　十三、许可年审或年检：无

　　十四、受理咨询与投诉机构：
　　咨询：国家食品药品监督管理局
　　投诉：国家食品药品监督管理局驻局监察局、政策法规司执法监督处
　　注：本须知工作期限以工作日计算，不含法定节假日

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0372/24056.html

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人的体细胞治疗申报临床试验指导原则

　　序 言

　　自1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，体细胞治疗的研究与应用进展很快，涌现了许多新的技术方法；应用范围进一步扩大。为了促进我国体细胞治疗的正常开展并利于管理，特制定本指导原则。

　　体细胞治疗是指应用人的自体，同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其它能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。

　　由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，固此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本文件加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。

申报资料

一、体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况

　　（一）申请表

　　（二）体细胞治疗制剂的名称及命名依据

　　（三）选题的目的和立题依据

　　（四）国内外有关该制剂的研究现状、生产及临床应用情况（包括专利查询情况）

二、体细胞的采集、分离和检定

　　（一）体细胞类型和供体的情况

　　1.体细胞类型

　　须指出细胞来源是属于自体、同种异体还是异种。必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态、生化或表面标志等。

　　2.供体

　　若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。供体必须经过检验证明HBV、HCV、HIV-1、HIV-2及其它感染均为阴性。必要时须说明供体的血清学、诊断学及临床资料。对于那些需通过激活体

　　内免疫功能发挥作用或需体细胞在体内长期存活的体细胞治疗项目，除ABO血型外，还必须对供体作HLA-Ⅰ型和Ⅱ型的分型检查，并证明与受体（病人）相匹配，同时提供检测方法和依据。

　　若体细胞来源于动物，须提供动物的来源，遗传背景，健康证明（如重要病原体，包括人畜共患疾病的病原体)，饲养条件。应用此类体细胞的必要性和安全性。

　　（二）体细胞的采集

　　应对采集体细胞的技术方法的安全性、可行性、稳定性进行充分论证，应提供体细胞采集技术的标准操作程序，应说明采集体细胞的地址／环境，所用的设备和设施、保存和运输的环节和条件，预防微生物及毒素等有害因子污染的方法，预防共用设备和设施可能带来的

　　交叉污染等措施。

　　（三）体细胞的分离

　　应详细规定分离体细胞用的方法、材料及设备，应提供在此过程中所用的各种材料的资料，如果是购买的原材料，应有供应商／制造商提供的产品说明及分析合格证明。

　　当应用单克隆抗体进行有关操作时，应参照国家药品监督管理局《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（1999）和WHO《人用单克隆抗体生产及检定考虑要点》（1997）。

　　（四）体细胞的检定

　　在体细胞采集及分离过程中的适当阶段，应对体细胞进行质控检定，包括采集与分离体细胞的收率、存活率、纯度、均一性等。应详细说明检定体细胞所用的方法、材料及设备，并应制定合格标准。

三、体细胞的体外操作

　　（一）培养基

　　1.所有成份应有足够纯度（例如，接触细胞的水应符合注射用水标准），残留的杂质对培养的细胞或受者不应有明显影响。每个培养细胞的部门应保证培养所用的各种成份的质量都经过鉴定，并制定标准规格。若用商业来源的培养基，应由厂商提供全部培养基成份。

　　2.血清的使用

　　除能证明体细胞培养或激活需要血清外，应避免使用任何血清，若必须使用血清，应考虑下列要点：

　　（1）人血清

　　a 外源因子

　　可采用下列方法，减少人血清传播外源因子的危险：若必须使用同种异体血清，应该采用国家认可的试剂盒检测，筛选HBV、HCV、HIV-1、HIV-2阴性的供血者，若使用合并血清，应采自最少数合格的供者，并且将每批血清样品保留一年。

　　b 血清来源

　　供血清单位应是国家卫生行政部门认可或批准的采血单位。

　　c 血清的效力

　　应对每批血清进行支持体细胞活性或激活能力试验。

（2）动物血清

　　若使用人血清以外的动物血清，每批血清都应对潜在的外源因子（包括人的病原体）进行检查、筛选。例如，牛血清应进行病毒和支原体污染的检查筛选。

　　3.人血液成份的应用

　　若培养基中含有人的血液成份，如白蛋白及转铁蛋白，应说明其来源、批号、质量检定合格报告（例如白蛋白是经过批准的）。

　　4.条件培养基的应用

　　在体细胞培养中使用细胞培养来源的条件培养基时，有可能增加了制剂的危险性及降低产品的一致性。因此，尽可能确定条件培养基的必要成份，以及尝试用确定的试剂取代条件培养基。在应用条件培养基时应考虑以下几点：

　　a 条件培养基应符合本部分2、3规定的要求。

　　b 应详细提供条件培养基的来源、加工及使用说明。

　　c 当用供者（人）细胞制备条件培养基时，应对供者按献血员标准进行传染因子的检查。

　　d 当用自体细胞制备条件培养基时，应减少传播病毒性疾病的危险，病毒在活体外扩增的能力亦应考虑。

　　5.抗生素的应用

　　培养基中尽量避免使用β内酰胺类抗生素。若采用青霉素类抗生素，应做青霉素皮试，该细胞制剂应标明加用的抗生素，并不得用于已知对该药过敏的患者。另外，应做不加抗生素的培养对照，以证明能够保持无菌。

　　6.其它成份

　　应充分说明体细胞培养和激活时所采用的有丝分裂原、细胞因子、其他因子或化学物质，以及培养物。如上述成份的生产厂家已获国家批准，可以引用该批件。使用单克隆抗体时，应参考《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（1999）和WHO《人用单克隆抗体生产及检定考虑要点》（1997）。涉及基因治疗的基因和载体的说明，请参见《人基因治疗申报临床试验指导原则》（1999）。

　　7.培养基检定

　　对每批制成的培养基（例如已加入血清及生长添加物等）应进行无菌试验，以及对拟给病人用的体外培养细胞的激活及／或支持生长试验。

　　（二）生产过程

　　生产部门对制备工艺流程应有详细的标准操作程序和适时修订的程序。收获时应保留细胞及培养基样品，供检定用。若细胞培养技术有改进，则应评估对细胞得率、生物学效应、均一性及纯度的影响。

　　应叙述保证细胞批同一性和防止交叉污染的质量控制系统，以及适用于长期培养时定期进行的和在体外培养后输注前对所有培养物进行的质量控制系统。

　　（三）质量控制

　　应对所有成份分离、培养及最后处理细胞所用的器具进行质量控制。各种成份都应进行同一性及污染物检查。有生物活性的成份还应进行功能检定。批记录应予保存，该记录应反映制备每批体细胞的所有步骤，记载每一成份的批号及所有检定结果。

四、体细胞制剂的检定与质量控制

　　各批体细胞的检定包括为验证操作过程对最初数批体细胞所进行的检定及在操作过程作任何改变后进行的检定，以及确定安全性和生物学效应等对每批体细胞所进行的检定，应依据实施方案制定合格标准。

　　（一）每批体细胞的检定

　　1.得率及存活率：于回输前应进行体细胞得率及存活率检定。

　　2.每批细胞来源的确认：应注明供者的来源并加以标记或批号。

　　3.无菌试验：每批培养的体细胞在患者输注前均应进行无菌试验。建议在培养开始后3～4天起每间隔一定时间取培养液样品，包括患者回输前24小时取样进行试验。微生物污染试验见《中国生物制品规程》中的《生物制品无菌试验规程》。

　　应规定，在患者输注刚要开始前检查微生物培养情况，并培养至培养期结束。在患者使用前，取培养液及／或沉淀物用吖啶橙染色或革兰染色，追加一次污染检测。

　　进行长期培养的体细胞，应进行支原体检查，见《中国生物制品规程》中的《生物制品无菌试验规程》。对大多数自体体细胞产品而言，有效期都很短，因此有些试验（如支原体检测）可能对制品的应用来说耗时太长，但每批制品的留样检测是必需的，其结果可以为制品的质量控制提供完整资料。虽然单个病人应用的体细胞不会等到检测完成后再回输，但是如果留样发现阳性结果或发现几次阳性结果后，应及时对生产过程进行检查。如果在体细胞

　　制备的早期发现有污染情况，应终止该批体细胞制品的继续制备。如果某些检测结果在制品应用时还无结果，应说明可获得结果的时间。

　　4.体细胞的纯度与均一性

　　在体细胞回输前，应证明其纯度和均一性已达到可应用水平。

　　对于经过数代培养的体细胞应进行无污染检查，以保证未被其它类型细胞污染或取代。

　　对于体细胞体外操作中所用的非人用成份应测定其成品中的含量，例如可检测牛血清蛋白的含量并达到《中国生物制品规程》标准。
　　5.生物学效应

　　如有可能，应尽量检测每批体细胞的生物学效应，例如体细胞具有的某种生物学功能，分泌某种产物的能力，表达某种标志的水平等。

　　（二）连续三批体细胞制剂的检定（申报临床前完成）

　　检定项目：

　　1.体细胞制品的得率和存活率；

　　2.体细胞制品的纯度和均一性或特征性表面标志；

　　3.体细胞制品的生物学效应；

　　4.体细胞制品外源因子的检测

　　●细菌

　　●真菌

　　●支原体

　　●病毒

　　●内毒素

　　5.体细胞制品其他添加成份的检测（如牛血清蛋白、抗体、血清、抗生素、固相微粒等）。

　　（三）体细胞制剂的制造及检定规程，及连续三批体细胞制剂制造及检定的原始记录，以及中国药品生物制品检定所的复核检定报告。

　　（四）体细胞制剂的稳定性

　　根据稳定性的实验结果确定有效期，说明体细胞制剂的保存条件、保存液的成份与配方。

　　如果体细胞在处理之前，处理当中，或处理之后需由一地运到另一地，应说明运输条件对保存体细胞存活率和功能的影响，应确保运输过程中体细胞制品能达至上述检定标准。应提供运输容器能适用运输生物材料的合格证明。若体细胞制品经冻存后继续用于病人，应在冻融或再扩增后进行上述检定，达到检定标准。

五、体细胞治疗的临床前试验

　　1.生长因子依赖性细胞，对其生长行为必须予以监测，若某细胞株在传代过程中失去对该生长因子的依赖，不能再予以使用。

　　2.对同种异体细胞的移植，必须从免疫学方面提供其安全性依据。

　　3.对异种细胞，必须提供该异种细胞在体内存活的时间及其安全性的依据。

　　4.毒性试验

　　尽可能模拟临床回输方式，高于临床用量的相同组织类型的动物体细胞制品回输入动物体内，观察其毒性反应、过敏反应、局部刺激反应。对特殊来源的体细胞，按具体情况制定毒性反应的评价方法。

　　5.致瘤性试验

　　对于某些长期培养的体细胞。特别是肿瘤瘤苗，应进行致瘤性试验。

　　（1）体外试验：软琼脂克隆形成试验。

　　（2）体内试验：采用裸鼠试验。见《美国FDA关于生物制品生产用细胞株鉴定和质控的考虑要点》（1993）。应证明该肿瘤瘤苗经体外处理后已失去生长和增殖能力。

　　6.对于体细胞终制品所用的附加物，应视为体细胞制品的一部分，应作动物毒性试验。

　　（二）有效性评价

　　1.体细胞的表型

　　应提供该类体细胞的形态学、表面标志等，该体细胞应具有预期的功能如分泌某种产物（或因子），可通过体外试验加以检测。
　　2.体外试验

　　检测体细胞制品的生物学效应如细胞毒效应、免疫诱导／增强或抑制效应、造血细胞增殖能力等。应提供有效性证明及详细资料。

　　3.体内试验

　　如果有可能以动物模型来进行，临床前试验应测定体细胞制品在体内生物学功能及其治疗效果。

　　若某种体细胞治疗方法，因种属特异性等原因无法以动物模型体内试验来证实其有效性，应作特别说明，并提供和引证有效性的其它依据。

六、体细胞治疗临床试验方案

　　（一）临床试验方案除参照国家《新药临床研究的指导原则》外，必须包括所选用的病种、病人的年龄范围、性别、疾病的发展阶段（临床分期）、试用的病例数、事前制定病例选择与淘汰的标准。

　　（二）给药的方式、剂量、时间及疗程。如通过特殊的手术条件导入治疗制品，须提供详细的操作过程。

　　（三）评估疗效的客观标准，包括临床指标和实验室检测项目。

　　（四）评估毒副作用及其程度的标准及终止治疗的标准、以及监控毒副作用必需的临床与实验室检测的项目。

七、研制及试用单位及负责人资格认证

　　提供研究与临床单位的全部主要研究人员和临床工作人员（包括负责医师、护士和实验室操作人员）的工作简历及从事与实施该项体细胞治疗方案有关的经验。提供研究单位从事符合GMP生产临床制品的条件和证明以及临床单位实施该方案的医疗条件。

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八、体细胞治疗伦理学考虑　　详细要求参见国家药品监督管理局颁发的GCP有关规定。　　人基因治疗申报临床试验指导原则　　1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》以后，国内外基因治疗的临床前及临床研究进展很快。为了我国基因治疗的正常开展管理，特起草本指导原则，作为申报人基因治疗临床试验的试行办法。凡国内单位以及国外单位或中外合资单位所研制的人基因治疗制剂在我国境内进行临床研究，均须按本指导原则进行申报和审批。Ⅰ引言　　基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于非生殖细胞。基因治疗的申报范围，是将外源基因或遗传物质导入人体细胞以达到防治疾病的目的，不包括应用化学药物改变基因表达。后者应纳入化学药物治疗的申报范围。　　基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为离体基因导入后进入体内（ex vivo）及体内导入（in vivo）两种形式。前者是在体外将基因导入细胞，然后将细胞导入人体；后者则是将基因通过适当的导入系统直接用于人体。所用导入系统包括病毒与非病毒型。因此，申报资料不可能用一个模式来概括，必须按方案及其技术路线而异。本指导原则只可能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体申报的内容。根据国内外基因治疗的进展，基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险性，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。为此，希申请者加强咨询和论证，提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终制品的制备，务必制订标准操作规程，并予严格实施。Ⅱ申报资料内容一、基因治疗制剂简介　　（一）申请表（见附表）　　（二）国内外研究现状、立题依据和目的及预期效果：　　1.应提供国内及国外已开展的同样或同类疗法的资料，包括所选择的病种、有效性、安全性及必要性。须着重指出申请方案与国外或国内已批准的方案的不同处、特点及其优越之处。凡属新的方案，应说明其优越性及安全性的依据。　　2.须说明可能出现的副作用或危害，并提出如何避免和减少其危害性或副作用的措施。　　3.利弊的权衡。根据该治疗方案可能达到的疗效及可能出现的风险，提出总体的利弊权衡的估价。这种估价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。　　（三）制剂的制备工艺简介：二、基因治疗制剂的性质、制备工艺及质控　　（一）治疗用的目的基因及其质粒的组建：　　不论何种导入形式，首先应说明基因治疗所用的目的基因及其来源（尤其是有否涉及国内外专利问题，应有专利查询资料）、分离的材料方法、克隆步骤、DNA序列分析结果以及重组体质粒组建详细步骤及鉴定结果。　　（二）基因导入系统的组建：　　这是指将目的基因导入细胞的系统，包括病毒型与非病毒型系统。病毒型导入系统包括逆转录病毒载体、腺病毒载体物质、腺相关病毒载体等。非病毒型导入系统除裸DNA外，一般包括两个部分：一是哺乳动物细胞表达载体；二是其它载体物质，如脂质体、多肽或金属粒子等。为此，需说明目的基因导入系统的性质与内容。　　1.病毒型基因导入系统：　　（1）病毒载体及目的基因重组载体　　a.载体的来源、结构及专利查询资料　　包括载体DNA的限制性内切酶图谱。若有特殊的元件，如启动子、增强子及Poly A位点等，应提供详细资料。若有改变结构（如丢失片段或插入片段），须提供DNA测序结果。若属新的或改变结构的病毒载体，须提供组建的材料、方法、组建步骤及鉴定结果的全部资料。　　b.目的基因的重组载体：　　须包括目的基因的来源、分离方法及步骤以及DNA测序结果，并须说明目的基因的重组载体的组建方法、包括插入的步骤、限制性内切酶图谱。　　c.目的基因的稳定性：包括目的基因的重组体结构与表达水平的稳定性资料。　　（2）包装细胞及产病毒的种子细胞库的建立：　　a.包装细胞：来源、传代历史以及质控的材料。包括细胞形态学、染色体组型、支原体、细菌、病毒等外源因子的检测结果。若需用其它辅助病毒，须说明其来源、分离的方法步骤。　　b.产病毒的种子细胞库的组建：　　由病毒载体转染包装细胞所组建的能复制并产生病毒的细胞系称为产病毒细胞系，即种子细胞库。该种子细胞库的组建过程必须予以详细说明，包括材料、方法、步骤、细胞系的鉴定。申报材料包括：　　●细胞形态学　　●染色体组型　　●传代次数　　●病毒滴度的检测，包括检测技术及可靠性的依据　　●病毒介导目的基因的表达活性　　●外源因子检测结果　　●复制型病毒的检测，包括方法、技术可靠性及结果　　（3）工作细胞库的建立及质控：　　须说明工作细胞扩增的方法、传代次数、倍增时间、可允许的传代次数（保持同样的病毒滴度及转导基因的活性）及工作细胞库的规模、保存条件并提供以下资料：　　●细胞的均一性：包括细胞形态学、染色体组型、表型、导入基因的存在状态及其表达。　　●病毒滴度　　●转导基因的活性　　●外源因子检测结果　　●复制型病毒的检测　　所有以上的项目在自检的基础上，均须由中国药品生物制品检定所检测或由国家药品监督管理局指定的单位检定。　　2.非病毒型基因导入系统　　非病毒型基因导入系统，均需一个能在人体细胞表达目的基因的质粒。除裸露DNA外，还须附加其它的组分进行加工，如脂质体、多肽系统、金属颗粒等。申报的资料须包括：　　（1）目的基因的表达载体：　　提供表达载体的来源、专利查询资料。说明载体组建的方法、步骤、限制性内切酶图谱、质粒的元件构成（包括启动子、增强子、polyA位点等）。耐药基因若属耐氨苄青霉素基因，必须说明使用该基因的原因及以后采取确保安全性的措施。　　（2）目的基因表达载体工程菌的种子细胞库、工作细胞库的建立，包括上述重组载体转化所用菌种的来源、基因型及表型。种子细胞库的传代次数、质粒拷贝数及基因表达量等。工作细胞库的组建包括扩增条件、传代过程中质粒的稳定性（拷贝数及表达量）、允许的传代次数、细菌的同一性、外源因子（如杂菌、真菌、噬菌体等）的检测等。　　（3）DNA制备与纯化的工艺。　　（4）DNA纯度（超螺旋型的含量），细菌基因组DNA、RNA、蛋白残留量及热原质检测结果。　　（5）若用物理方法导入，须提供其详细方法、步骤，基因导入效率及其表达活性以及导入细胞后基因的稳定性，无重排或突变的证据。　　（三）治疗用制剂的制备工艺及质控：　　基因治疗制剂包括直接把病毒或非病毒型基因导入系统作为制剂和通过病毒或非病毒型导入系统，把目的基因导入细胞（同体或异体），而以细胞为最终制剂。对制备工艺及质控必须提供标准操作流程，并按其步骤严格实施。　　1.病毒型导入系统作为最终制剂：　　这包括应用逆转录病毒、腺病毒或其它病毒作为目的基因的导入系统，直接用于人体的方案，须提供以下资料：　　（1）产病毒细胞扩增的步骤，病毒的分离、富集及纯化为制品的全部流程。　　（2）最终制剂的质控应包括：　　a.病毒滴度及最终制剂所含病毒量　　b.病毒介导基因的活性　　c.复制型病毒的检测　　d.内毒素检测　　e.无菌试验　　f.过敏试验　　g.异常毒性试验　　（3）属逆转录病毒的导入系统，应特别注意复制型病毒的检测。检测的范围，包括前述种子细胞库、工作细胞库及最后病毒制品。细胞上清液的取样应相当于培养上清液的5％。细胞须用共培养法，产病毒细胞取样量须达每批中1％。检测方法，须用S+/L-法、标记挽救法或RT／PCR中的两种方法。必须用阳性对照（COS4070 A上清液）及阴性对照作严格定量标化，证明其敏感性及可靠性。PCR应利用放射性同位素杂交或同样敏感的系统。　　a.腺病毒颗粒数及感染单位的测定：目前公认的腺病毒的定量，是腺病毒颗粒测定，以腺病毒基因组DNA定量为依据，以1个OD260单位作为1.1×1012颗粒；同时要测定感染滴度。　　参考美国FDA1996的建议，在一个病人用的腺病毒的总量中，复制病毒不超过1个PFU。在整个制备过程中，从种子细胞库、工作细胞库的建立以及以后制备用于临床的病毒制剂，均需检测复制性腺病毒。检测必须有阳性对照，感染分子比率（MOI）在10～100之间（过高MOI可抑制复制性病毒的生长）。　　2.非病毒型导入系统作为最终制剂：　　这包括表达质粒DNA的直接导入或制备成脂质体、多肽／DNA复合物或金属粒子通过基因枪导入人体等。凡属此类者须提供以下资料：　　（1）制备工艺流程应包括几个部分：　　a.目的基因表达质粒DNA的制备工艺：包括大量扩增、DNA分离、纯化成半成品。　　b.脂质体多肽或其它介导物质的制备工艺。　　c.加工为最终制剂（如脂质体、多肽／DNA复合物或其它）的制备工艺。　　（2）DNA半成品的质控：须包括DNA的纯度、超螺旋体的比例；细菌RNA、基因组DNA及蛋白残留量。DNA制备不得应用氯化铯类化合物。　　（3）脂质体、多肽类的质控。由于脂质体的形成及多肽类合成过程的随机性，不可能达到一般化学合成物的均一性及纯度，为此应提供不同批号间保证安全有效的可以达到的最大均一性的程度。（　　4）最终制剂的质控：　　①须提供最终制剂的均一性的资料，不同批号存在的最大均一性的程度，并通过有效性与安全性试验证明在该均一性的范围内有效与安全的证据。　　②提供以下检测资料：　　●无菌试验　　●过敏试验　　●异常毒性试验　　●介导目的基因的活性检测　　●有害物质残余量的测定　　3.以基因工程化的细胞为最终制剂：　　这是指应用病毒型或非病毒型基因导入系统，将目的基因导入细胞（自体或非自体细胞），然后扩增成制品而用于病人。这包括ex vivo及其它形式的基因治疗。该类制品应参照《人体细胞治疗申报临床试验指导原则》进行申报，同时须提供以下资料：　　（1）细胞扩增的全部制备工艺，包括生产流程、所用培养液及其配制方法、细胞收集、洗涤最终制品中所用的保存液配方。　　a.细胞形态、表面标志、染色体组型及其同一性。　　b.活细胞比例。　　c.目的基因存在状态、表达及其稳定性。尤其要说明对基因及其载体导入后是否出现基因\"插入性突变\"及其观察方法及结果。　　d.上清液中的细菌、热原质及其它外源因子等。　　e.上清液中小牛血清蛋白残留量。　　f.若为释放病毒的细胞，须补充提供：　　①病毒滴度。　　②病毒转导基因的活性。　　③复制型病毒的检测。　　（3）最终制剂（分装后）的质控：　　a.冻融后细胞存活数、基因表达或转导基因的活性。　　b.冻融后细胞上清液（抽样、三批）中的下列检测结果：　　①无菌试验。　　c.冻融后细胞的异常毒性试验。　　d.若属产病毒细胞，需补充：　　　　②病毒转导基因活性。　　e.支原体检查。　　鉴于某些细胞产品，有效期较短，而有些项目的检查须较长的时间（如支原体），这些试验项目可对每批最终产品作留样检查，而该检测结果将为产品的质控提供完整的资料。若留样检查发现阳性结果，应及时对生产过程作检查，对已发放的产品立即采取措施停止使用。　　（4）附加物的质控：附加物指细胞培养、制备过程中所用血清、生长因子、抗菌素等。对小牛血清蛋白残留量必须检测。对其它因子须说明去除的过程及效果。若加入细胞因子，应单独作出说明。所有保存液成分应提供其安全性的依据。　　（四）连续三批基因治疗制剂的原始制造及检定记录　　（五）中国药品生物制品检定所的检定报告　　（六）基因治疗制剂的稳定性试验资料：需提供保存条件、保存液配方及至少对三批样品进行稳定性考察的具体数据三、基因治疗的有效性试验　　在临床试验前，须提供基因治疗申请方案的体外及体内试验有效性的资料。（　　一）体外试验：　　须证明该外源基因导入细胞后，能表达并能达到治疗效果的依据。若属ex vivo，须提供该细胞中目的基因的表达量及细胞导人体内后预期的效果。　　（二）体内试验：　　提供动物实验结果证明在体内靶组织中基因导入的效率、表达状态及可达到治疗的目的。动物种类根据实验模型的需要而定。导入的途径应尽可能接近于临床试验的途径或条件。由于小动物对某些途径（如动脉插管）有一定困难，若改变导入途径须说明原因及依据。　　若有些方案在动物中难以观察其疗效（如种族差异），应充分提供有效性的间接或旁证资料或依据。四、基因治疗的安全性试验：　　对质控合格的基因治疗制剂，须提供以下安全性试验的资料：　　（一）总体安全性评估：　　除了在质控中已规定的各项要求外，对于ex vivo用基因工程化的自体或异体细胞导人体，应提供以下资料：　　1.生长因子的依赖性细胞，对其生长行为必须予以监检。若某细胞株在传代过程中失去对该生长因子的依赖性，不能再予以使用。　　

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2.对同种异体细胞的移植，必须从免疫学方面提供其安全性依据。　　3.对异种细胞，必须提供该异种细胞在体内存活的时间及其安全性的依据。　　4.致瘤性试验：　　无论是自体或异体细胞，经基因操作后，均须作致瘤试验。对于瘤苗类制品，必须提供该瘤细胞经过何种处理能有效地阻止继续增殖的证据。致瘤性试验包括软琼脂细胞生长及裸鼠内致瘤试验。　　5.细胞种类均一性的监控。对瘤苗类制品，应提供如何去除非肿瘤细胞的方法、步骤及其可靠性的依据。若从肿瘤组织中分离非肿瘤细胞（如淋巴细胞），则必须提供消除肿瘤细胞的方法、步骤及其可靠性（包括致瘤试验在内）的依据。　　6.复制型病毒的检测，若应用病毒型导入系统必须严格检查复制型病毒［见二（三）1（3）］。　　7.特种添加物：除细胞培养及保存所用的试剂外，某些ex vivo或in vivo导入基因或细胞时，加用的明胶、缝线或金属粒子等其它添加物，对此类物质必须有动物实验证明其体内的安全性。　　（二）分子遗传学的评估：　　对in vivo的治疗方案，必须提供动物体内目的基因导入靶组织与非靶组织的分布情况、基因的存在状态及表达情况。对于ex vivo的方案。须提供导入基因的细胞进入体内后，基因的表达情况。　　（三）毒性反应的评估：　　这是安全性试验的重要组成部分。in vivo的方案必须提供毒性反应的详细资料。除目的基因可能导致的毒性外，导入系统的安全性评价至为重要，其安全性评估应包括急性毒性（最大耐受量）及长期毒性试验。毒性试验所用的剂量，除包括相当于临床使用剂量（按体　　重或表面积计算）外，尚需有一个较大的剂量。给药途径应尽可能模拟临床给药或导入的形式。若改变途径须说明其原因及依据。毒性反应的观察，除常规检测项目外。应包括与基因治疗相关的检测指标。对于ex vivo方案，对瘤苗类或淋巴细胞、巨噬细胞类等自体细胞的导入，一般可免做动物急性和长期毒性试验。但若加入特殊的添加物（如明胶、缝线、特殊的导管等），以及对于某些重要人体脏器内导入（如心、脑、肝等），必须作动物体内毒性作用的试验，并提供详细资料。若ex vivo方案添加细胞因子，亦必须提供其安全性的资料。对采用皮肤、皮下、肌肉给药途径的方案，无论是ex vivo或in vivo均需提供局部刺激性的资料。　　（四）免疫学的评估：　　无论病毒型与非病毒型载体系统，均需注意进入体内后的免疫反应有关的问题，包括过敏反应、排斥反应以及机体的自身免疫反应（如对裸DNA）等。为此申报材料必须尽可能提供这方面的有关资料，并对可能发生的免疫反应提出相应的监控及处理措施。　　对用于改变机体免疫状态的目的基因及其导入系统（如瘤苗、导入细胞因子基因或输入基因工程化的免疫细胞），更需提供它所引起的机体免疫改变以及可能的副作用的资料（参照人体细胞治疗申报临床试验指导原则）。　　（五）致瘤性试验：［见（一）4.］五、基因治疗临床试验方案　　基因治疗不同于一般生物技术制品的临床应用，首先是它的复杂性。需有经验的临床单位和专家将制品输入或埋入人体的特定组织，甚至通过手术进行操作；二是它的风险性，尚存在许多未知的因素，须对临床研究的全过程进行严密监控。为此必须有临床与研制单位联合申请。临床研究方案除参照国家《新药临床研究的指导原则》外，必须包括以下几点：　　（一）单位主管部门〔相当于省(市)卫生厅(局)〕审查意见，包括对\"方案\"的必要性、可行性、安全性及对参加研究的临床和基础研究单位、人员的资格审查意见。　　（二）提供基础研究与临床单位的全部主要研究人员和临床工作人员（包括负责医师、护士和实验室操作人员）的工作简历及从事与\"实施方案\"有关的经验。提供研究单位符合GMP生产条件的证明以及临床单位具有实施临床\"方案\"的医疗条件。　　（三）应制定病例入选、排除与淘汰的标准，包括病种、病人的年龄范围和性别、疾病的发展阶段（临床分期）等，以及试验的病例数。　　（四）给药的方式、剂量、时间及疗程。如需通过特殊的手术导入治疗制剂，须提供详细的操作过程。　　（五）评估疗效的客观标准，包括临床指标和实验室检测项目。　　（六）评估毒副作用及其程度的标准及终止治疗的标准。以及监测毒副作用所必需的临床与实验室检测的项目。　　（七）提供基因导入后是否导入非靶组织的分子生物学检测的项目、方法及指标。（　　八）若导入病毒或可能改变机体免疫状态的制剂，须针对性地提供观察人体免疫学方面的相关检测指标及对可能发生的免疫学反应的必要处理措施。　　（九）对可能产生的副作用或不良反应的记录及总结的表格。　　（十）建立实施治疗方案中的事故报告制度。　　（十一）随访的计划及实施办法，包括须检测的项目。　　（十二）在临床研究过程中，必须严格防止环境污染的措施，如应用病毒，必须防止及证明不发生水平感染的可能性，以及防止对儿童及孕妇的影响。六、伦理学考虑　　申报材料中，必须提出实施方案中有关伦理学方面的材料。必须充分重视伦理学的原则并具体按国家药品监督管理局GCP规定的要求严格实施。包括在实施本方案前，须向病人说明该治疗方案属试验阶段，它可能的有效性及可能发生的风险，同时保证病人有权选择该方案治疗或中止该方案治疗，以及保证一旦中止治疗能得到其它治疗的权利。严格保护病人的隐私。在病人家属充分理解并签字后才能开始治疗。基因治疗目前不用于生殖细胞。（摘自新生物制品审批办法）
发布时间：2003年12月26日
http://www.bufotanine.com/html/0351/10d5.html

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欧洲生物药品利用度和生物等效性研究指导原则
1．导言
　　 为了发挥最佳疗效，一种活性物质应当在期望的时间内以有效的浓度传送到作用部位。为了预测疗效，含有该活性物质的药物剂型的表现必须是可重复的。过去所发生的数起治疗史上的悲剧（地高辛、苯妥英、去氧苯巴比妥）表明了可重复性作为一项质量要求的必要性。因此一种医药产品中活性物质的生物利用度（见定义）应当清楚并可重复。尤其在一种产品替代另一种产品的情况时更是如此。在这种情况下，前者应当和后者在临床中表现出相同的疗效。通过临床研究对此做出评价往往是很麻烦的。
　　 假如在同一受试者体内基本相似的血浆浓度一时间关系能够导致作用部位基本相似的浓度，然后产生基本相似的疗效，药代动力学数据就可以代替疗效数据来评价药物的等效性：即生物等效性（见定义）。
　　 本指导原则旨在对具有全身疗效的产品什么时候需要进行生物利用度或生物等效性研究做出规定，并对这些研究的设计、实施和评价的要求进行阐述。使用该指导原则时应当同时参考75－318/EEC号法令修订本及其他欧盟或ICH的现行或将来的指导原则或法规，尤其是下列材料中的相关内容：
http://www.healthoo.com/A8/200103/A8_20010328143000_42199.asp

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附件3：
　　　　　　　　　　　　 生物制品注册分类及申报资料要求

　　　　　　　　　　　　　　第一部分　治疗用生物制品

　　一、注册分类
　　1.未在国内外上市销售的生物制品。
　　2.单克隆抗体。
　　3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。
　　4.变态反应原制品。
　　5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
　　6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
　　7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
　　8.含未经批准菌种制备的微生态制品。
　　9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
　　10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。
　　11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。
　　12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。
　　13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
　　14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。
　　15.已有国家药品标准的生物制品。

　　二、申报资料项目
　　（一）综述资料
　　1.药品名称。
　　2.证明性文件。
　　3.立题目的与依据。
　　4.研究结果总结及评价。
　　5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。
　　6.包装、标签设计样稿。

　　（二）药学研究资料
　　7.药学研究资料综述。
　　8.生产用原材料研究资料：
　　（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；
　　（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；
　　（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；
　　（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。
　　9.原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。
　　10.制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。
　　11.质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。
　　12.临床试验申请用样品的制造和检定记录。
　　13.制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。
　　14.初步稳定性研究资料。
　　15.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　（三）药理毒理研究资料
　　16.药理毒理研究资料综述。
　　17.主要药效学试验资料及文献资料。
　　18.一般药理研究的试验资料及文献资料。
　　19.急性毒性试验资料及文献资料。
　　20.长期毒性试验资料及文献资料。
　　21.动物药代动力学试验资料及文献资料。
　　22.遗传毒性试验资料及文献资料。
　　23.生殖毒性试验资料及文献资料。
　　24.致癌试验资料及文献资料。
　　25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
　　26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。
　　27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
　　28.依赖性试验资料及文献资料。

　　（四）临床试验资料
　　29.国内外相关的临床试验资料综述。
　　30.临床试验计划及研究方案草案。
　　31.临床研究者手册。
　　32.知情同意书样稿及伦理委员会批准件。
　　33.临床试验报告。

　　（五）其他
　　34.临床前研究工作简要总结。
　　35.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。
　　36.对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以及修改后的制造及检定规程。
　　37.稳定性试验研究资料。
　　38.连续3批试产品制造及检定记录。


　　三、申报资料要求
　　（一）治疗用生物制品申报资料项目表（资料项目1～15，29～38）
资料分类        资料项目        注册分类及资料项目要求
                1        2        3        4        5        6        7        8        9        10        11        12        13        14        15
综述资料        1        +        +        参照相应指导原则        参照相应指导原则        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        2        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        3        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        4        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        5        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        6        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
药学研究资料        7        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        8        +        +                        +        －        +        +        +        +        +        －        －        －        +
        9        +        +                        +        －        +        +        +        +        +        －        －        －        +
        10        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        11        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        12        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        13        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        14        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        15        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
临床试验资料        29        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        30        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        31        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        32        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        33        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
其他        34        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        35        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        36        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        37        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +
        38        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        －        +        －        +

　　注：1.“+”指必须报送的资料；
　　　　2.“－”指可以免报的资料；
　　　　3.“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

　　（二）治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求（资料项目16～28）
分类        项目        注册分类及资料项目要求
                1        2        3        4        5        6        7        8        9        10        11        12        13        14        15
药理毒理研究资料        16        +        +        参照相应指导原则        参照相应指导原则        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        17        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        18        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        19        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        ±
        20        +        +                        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
        21        +        +                        ±        ±        ±        －        +        ±        +        +        ±        +        ±
        22        ±        ±                        ±        ±        ±        －        ±        ±        ±        ±        －        ±        －
        23        ±        ±                        ±        ±        ±        －        ±        ±        ±        ±        －        ±        －
        24        ±        ±                        ±        ±        ±        －        ±        ±        ±        ±        －        ±        －
        25        +        +                        +        +        +        －        +        +        +        +        －        +        ±
        26        +        +                        +        +        +        －        +        +        +        +        +        +        ±
        27        －        －                        －        +        －        －        －        －        －        －        －        －        －
        28        ±        ±                        ±        －        －        －        ±        －        －        ±        －        －        －

　　注：1.“+”指必须报送的资料；
　　　　2.“－”指可以免报的资料；
　　　　3.“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

　　四、申报资料说明
　　（一）申请临床试验报送资料项目1～31；完成临床试验后报送资料项目1～6、15和29～38。

　　（二）对综述资料的说明
　　1.资料项目1药品名称，包括：通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称，应说明依据。
　　2.资料项目2证明性文件包括：
　　（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
　　（2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；
　　（3）申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；
　　（4）直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
　　3.资料项目3立题目的与依据，包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。
　　4.资料项目4研究结果总结及评价，包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面的综合评价。
　　5.资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。

　　（三）对药学研究资料的说明
　　1.生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
　　2.由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，其生产工艺中应包含有效的病毒去除/灭活工艺步骤，并应提供病毒去除/灭活效果验证资料。
　　3.生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。
　　4.资料项目11质量研究资料中包括：制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。生产工艺确定以后，应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准，并结合制品安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准的合理性。
　　5.按注册分类15申报的生物制品，原则上其质量标准不得低于已上市同品种。
　　6.申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

　　

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（四）对药理毒理研究资料的说明
　　1.鉴于生物制品的多样性和复杂性，药理毒理方面的资料项目要求可能并不适用于所有的治疗用生物制品。注册申请人应基于制品的作用机制和自身特点，参照相关技术指导原则，科学、合理地进行药理毒理研究。如果上述要求不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关的研究资料。
　　2.原则上，应采用相关动物进行生物制品的药理毒理研究；研究过程中应关注生物制品的免疫原性对动物试验的设计、结果和评价的影响；某些常规的研究方法如果不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关的研究资料。
　　3.常规的遗传毒性试验方法一般不适用于生物制品，因此通常不需要进行此项试验；但如果制品存在特殊的安全性担忧，则应报送相关的研究资料。
　　4.对用于育龄人群的生物制品，注册申请人应结合其制品特点、临床适应症等因素对制品的生殖毒性风险进行评价，必要时应报送生殖毒性研究资料。
　　5.常规的致癌试验方法不适用于大部分生物制品，但注册申请人应结合制品的生物活性、临床用药时间、用药人群等因素对制品的致癌风险进行评价。如果制品可能存在致癌可能，应报送相关的研究资料。
　　6.注射剂、栓剂、眼用制剂、喷雾剂以及外用的溶液剂、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂应报送局部刺激性研究资料。注射剂和可能引起溶血反应的生物制品应进行溶血性试验。
　　7.对于存在药物依赖性担忧（如需反复使用、可作用于中枢神经系统）的制品，注册申请人应根据制品的作用机制评价其产生依赖性的可能，必要时应报送依赖性研究资料。
　　8.注册分类2的制品（单克隆抗体）：
　　（1）当抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，应考虑采用此类动物进行单克隆抗体的主要药效学和药代动力学研究。
　　（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验。无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，可免报毒理研究资料，并需提供相关依据。
　　（3）免疫毒性研究应考察单克隆抗体与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性等。如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行。对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物重复剂量的动物毒性试验，在毒性试验设计和结果评价中尤其应关注其与非靶组织结合的潜在毒性反应。
　　9.注册分类3的制品（基因治疗制品）的药理毒理研究应关注以下内容：
　　（1）研究应采用相关动物进行。原则上，基因治疗制品的相关动物对基因表达产物的生物反应应与人体相关；如果制品采用病毒载体，动物还应对野生型病毒易感。
　　（2）常规的药代动力学研究方法并不适用于基因治疗制品。此类制品的药动学研究应重点考察导入基因的分布、消除，基因是否整合于宿主体细胞和生殖细胞基因组；基因表达产物的药代动力学行为；载体物质的分布和消除等。
　　（3）应根据导入基因和基因表达产物的分布和消除数据，同时结合临床用药人群和用药时间等因素评价制品产生遗传毒性、致癌性和生殖毒性的可能，必要时应提供相关研究资料。
　　10.注册分类5中的人血液制品，如使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理，未使用特殊溶剂，在提出相关资料或证明后，可免报安全性研究资料（资料项目19～28）。
　　11.对注册分类7、10和15的生物制品，应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品的一致性。在上述方面与已上市制品基本相同，且已上市制品具有确切的临床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长期毒性试验的期限可仅为一个月；主要药效学方面可仅提供1－2项主要动物药效学试验，也可结合质量标准中的活性检测来综合考虑。注册申请人若能充分确证其与已上市制品的一致性，也可提出理由申请减免相应的药理毒理研究。
　　12.对于注册分类8的制品，应考虑进行对正常菌群影响的研究。
　　13.对于注册分类13的制品，应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目。
　　（1）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，一般仅需提供溶血性和局部刺激性试验；根据处方变化情况，必要时需提供其他相关毒性研究资料；
　　（2）脂质体等可能改变原制品药代动力学行为的特殊制剂，应在新旧剂型动物药代动力学比较研究数据的基础上，结合制品的性质、安全范围、临床适应症和用药人群等因素设计药理毒理研究，并提交相关研究资料。
　　14.对于注册分类14的制品，如果有充分的试验和/或文献依据证实其与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品的某些研究项目。

　　（五）其他
　　1.体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报并提供相关技术资料。
　　2.生物制品增加新适应症的，按照该药品相应的新药注册分类申报并提供相关资料。如药学方面无改变且临床用药剂量和周期未增加，可免报相应的药学、毒理和药代动力学研究资料。

　　五、关于临床试验的说明
　　1.申请新药应当进行临床试验。
　　2.临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
　　3.临床试验的最低病例数（试验组）要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。
　　4.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。
　　5.注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
　　6.对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。

　　六、进口治疗用生物制品申报资料和要求
　　（一）申报资料项目要求
　　申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的制品，按照注册分类1的规定报送资料；申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，按照注册分类7的规定报送资料；申请已在国内上市销售的生物制品，按照注册分类15的规定报送资料。

　　（二）资料项目2证明性文件的要求和说明
　　1.资料项目2证明性文件包括以下资料：
　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。
申请未在国内外获准上市销售的制品，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送。
　　（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
　　境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
　　（3）申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
　　2.说明
　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；
　　（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件；
　　（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的制品，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。

　　（三）其他资料项目的要求
　　1.资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
　　2.全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当与原文内容一致。
　　3.生物制品标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。

　　（四）在中国进行临床试验的要求
　　1.申请未在国内外上市销售的生物制品，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。
　　2.申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，应当按照注册分类7的规定申请临床试验。
　　3.申请已有国家药品标准的生物制品，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。


　　　　　　　　　　　　　　第二部分　预防用生物制品

　　一、注册分类
　　1.未在国内外上市销售的疫苗。
　　2.DNA疫苗。
　　3.已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。
　　4.由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。
　　5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。
　　6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
　　7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
　　8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
　　9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
　　10.改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。
　　11.改变给药途径的疫苗。
　　12.改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。
　　13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
　　14.扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。
　　15.已有国家药品标准的疫苗。

　　二、申报资料项目
　　1.综述资料：
　　（1）新制品名称；
　　（2）证明性文件；
　　（3）选题目的和依据；
　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献；
　　（5）包装、标签设计样稿。
　　2.研究结果总结及评价资料。
　　3.生产用菌（毒）种研究资料：
　　（1）菌（毒）种的来源、特性和鉴定资料；
　　（2）种子批的建立和检定资料；
　　（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料；
　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。
　　4.生产用细胞基质研究资料：
　　（1）细胞基质的来源、特性和鉴定资料；
　　（2）细胞库的建立和检定资料；
　　（3）细胞的传代稳定性研究资料；
　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；
　　（5）培养液及添加成份的来源、质量标准等。
　　　　

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5.生产工艺研究资料：
　　（1）疫苗原液生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料；
　　（2）制剂的处方和工艺及其确定依据，辅料的来源及质量标准。
　　6.质量研究资料，临床前有效性及安全性研究资料：
　　（1）质量研究及注册标准研究资料；
　　（2）检定方法的研究以及验证资料；
　　（3）与同类制品比较研究资料；
　　（4）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料；
　　（5）动物过敏试验研究资料；
　　（6）动物安全性评价资料。
　　7.制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。
　　8.临床试验申请用样品的制造检定记录。
　　9.初步稳定性试验资料。
　　10.生产、研究和检定用实验动物合格证明。
　　11.临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。
　　12.临床前研究工作总结。
　　13.国内外相关的临床试验综述资料。
　　14.临床试验总结报告，包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等。
　　15.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。
　　16.确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。
　　17.对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及修改后的制造及检定规程。
　　18.连续三批试产品的制造及检定记录。

　　三、申报资料项目表
资料项目        注册分类及资料项目要求
       
       
        1        2        3        4        5        6        7        8        9        10        11        12        13        14        15
1        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
2        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
3        +        +        －        －        +        +        +        +        ±        －        －        －        －        －        +
4        +        +        －        －        +        +        +        +        ±        －        －        －        －        －        +
5(1)        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        －        －        －        －        +
5(2)        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        －        －        +
6        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
7        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
8        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
9        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
10        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
11        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
12        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
13        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
14        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
15        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
16        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +
17        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        ±
18        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +        +

　　注：1.“＋”指必须报送的资料；
　　　　2.“－”指毋须报送的资料；
　　　　3.“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

　　四、申报资料的说明
　　1.申请临床试验报送资料项目1～11；完成临床试验后报送资料项目1、2和12～18。
　　2.资料项目1：
　　（1）新制品名称：包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等，新制定的名称，应说明依据。
　　（2）证明性文件包括：
　　①申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
　　②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；
　　③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；
　　④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
　　（3）立题目的与依据：包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。
　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。
　　3.资料项目3：
　　（1）菌（毒）种的来源、特性和鉴定资料包括：生产用菌（毒）种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保护力试验等研究；
　　（2）种子批的建立和检定资料包括：生产用菌（毒）种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料，包括各种子批的代次、制备、保存，对种子库进行全面检定，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定；
　　（3）菌（毒）种传代稳定性研究资料包括：确定限定代次的研究资料，检定项目参见种子批的检定项目。
　　　4.资料项目4：
　　（1）细胞基质的来源、特性和鉴定资料包括：生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究；对于更换细胞基质生产的疫苗，原则上所用细胞基质的安全性风险不可高于已上市疫苗；
　　（2）细胞库的建立和检定资料包括：生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存，对细胞库进行全面检定，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；
　　（3）细胞的传代稳定性研究资料包括：确定使用的限定代次，检定项目参照细胞库的检定项目，并增加致肿瘤试验；
　　（4）培养液及添加成份中涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料；
　　（5）细菌疫苗一般可免报本项资料。
　　　5.资料项目5：
　　（1）疫苗原液生产工艺的研究资料包括：优化生产工艺的主要技术参数，细菌（或者病毒）的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除及去除效果验证、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等，提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料；检验分析和验证在该生产工艺条件下产品的质量情况；
　　（2）生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。
　　6.资料项目6（1）：
　　（1）对于纯化疫苗等，质量研究一般包括抗原组份、含量、分子量、纯度、特异性鉴别等的检测，同时应进行非有效成份含量（或者有害杂质残留量）分析并制定相应的限量标准；
　　（2）联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量研究和检定结果；
　　（3）生产工艺确定以后，应根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定产品的注册标准；
　　（4）按注册分类15申报的疫苗，原则上其质量标准不得低于已上市同品种；
　　（5）采用DNA重组技术生产的疫苗，应参照治疗用生物制品要求提供相应资料。
　　7.资料项目6（3）：
　　如已有同类疫苗上市，需与已上市疫苗进行比较研究；如在已上市疫苗的基础上进行相应变更，需与原疫苗进行质量比较研究；对于联合疫苗，需与各单独疫苗进行质量比较研究。
　　8.资料项目6（6）：
　　（1）对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料；
　　（2）根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的毒性试验研究资料。
　　9.资料项目9和16：
　　疫苗的稳定性试验一般需将三批以上样品放置拟定贮存条件下，每隔一定时间检测效力/活性等指标，分析变化情况，在重要时间点需进行全面检测。此外，尚需进行加速稳定性研究。
　　10.资料项目18：
　　申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

　　五、关于临床试验的说明
　　1.临床试验的受试者（病例）数应符合统计学要求和最低受试者（病例）数的要求。
　　2.临床试验的最低受试者（病例）数（试验组）要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。
　　3.注册分类1～9和14的疫苗按新药要求进行临床试验。
　　4.注册分类10的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料，可免做临床试验。
　　5.注册分类11的疫苗，一般应按新药要求进行临床试验，但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验。
　　6.注册分类12和15的疫苗，一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
　　7.注册分类13中改变免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期临床试验。
　　8.应用于婴幼儿的预防类制品，其I期临床试验应当按照先成人、后儿童、最后婴幼儿的原则进行。
　　9.每期的临床试验应当在设定的免疫程序完成后进行下一期的临床试验。
　　10.对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学的保护力试验。

　　六、进口预防用生物制品申报资料和要求
　　（一）申报资料项目要求
　　申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的疫苗，按照注册分类1的规定报送资料；申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，按照注册分类6规定报送资料；申请已在国内上市销售的疫苗，按照注册分类15的规定报送资料。

　　（二）资料项目1.（2）证明性文件的要求和说明
　　1.资料项目1.（2）证明性文件包括以下资料：
　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。
申请未在国内外上市销售的疫苗，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送。
　　（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
　　境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
　　（3）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
　　2.说明
　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；
　　（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件；
　　（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须由生产国或者地区药品主管机构出具。

　　（三）其他资料项目的要求
　　1.资料项目13应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
　　2.全部申报资料应当译成中文并附原文，其中文译文应当与原文内容一致。
　　3.疫苗标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。
　　（四）在中国进行临床试验的要求
　　1.申请未在国内外上市销售的疫苗，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。
　　2.申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，应当按照注册分类6的规定申请临床试验。对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学的保护力试验。
　　3.申请已有国家药品标准的疫苗，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。

云帆风影

云帆风影 发表于 2011-1-23 14:40
附件3：
　　　　　　　　　　　　 生物制品注册分类及申报资料要求

《药品注册管理办法》（局令第28号）

云帆风影

摘要：生命科学技术的发展在为人类带来进步和利益的同时，也带来了严重的伦理、社会和法律问题。由于生命伦理问题存在着不同的观点，且涉及社会不同的方面，因此，国际上越来越采取治理的方式解决生命伦理问题。本论文阐明生命伦理治理机制应包含的主要内容，分析我国生命伦理研究与管理的成绩及存在的问题，提出建设我国生命科学技术伦理治理机制的若干设想。     关键词：生命伦理；治理；   Abstract: Life science and bio-technology have brought a lot of serious ethical, social and legal Issues （ELSI）while it brings benefits for people. Because there are open discussions and hot debatea among stakeholders related to bioethical issues, governance is used to deal with the issues in the international society. The paper expounds the main contents of ethical governance, and examines the progress and its problem in the field of Bioethics and biopolitics in China. Finally, the authors provide several recommendations on the bioethical governance capacity building concerning the of life science and biotechnology research.　　　 Key Words: Bioethics; governance.生命科学和生物技术（以下简称生命科学技术）是21世纪最重要的科技领域之一，它们的发展将会给医学、制药和农业等领域的发展带来革命性的变化，为人们预防和治疗疾病，改善生活质量做出巨大贡献。但同时，生命科学技术的发展也会引起一些不确定性和风险、甚至是负面效应，带来一系列伦理、法律和社会问题。转基因技术、克隆技术、人类胚胎干细胞等生命科学技术前沿的研究引发的伦理、社会和法律问题，已成为世界各国普遍关注的热点之一。为了使生命科学技术造福于人类，控制和减少其负面效果，需要解决相关的种种伦理问题，并制定相应的伦理规则、政策和法规。自20世纪50年代生命伦理学诞生以来，国际上已形成了解决生命伦理问题的各种理论、方法和机制。随着生命伦理问题重要性的日益显着，许多国家不仅制定各种相关的法律法规，而且在国家宏观管理层面建立了相应的决策和咨询机制，例如，世界上约有50多个国家建立了国家政府一级的生命伦理委员会[1]，并且形成了各种公众参与决策的机制。我国自20世纪80年代后期以来，随着生命科学技术的发展，对于生命伦理的研究取得了很大的进步，相应的法规与准则也不断完善，但在许多方面还存在着需要改进的地方，特别是需要加强宏观管理和政策协调。由于生命伦理问题包含的领域广泛，影响面广，几乎涉及到社会的方方面面，而且生命伦理问题已成为一个跨国界和跨文化的议题，因此有必要从国家层面上把生命伦理问题作为一个整体考察。本文在分析生命伦理问题本质的基础上，以伦理治理（Ethical Governance）这一新概念为核心，分析我国生命伦理研究与管理的成绩和存在的问题，提出加强我国伦理治理机制的若干建议。一、生命科学技术领域的伦理问题及其治理（一）生命伦理问题的本质生命科学技术发展带来一系列非技术问题，包括伦理的、法律和社会的问题（ELSI）,这些问题主要有：对人类生命和健康的安全性问题；有关侵犯人的权利和尊严的问题；辅助生殖技术引发的家庭伦理问题；由基因歧视、商业机密泄漏和利益冲突等带来的社会问题；对环境和生态系统的影响问题；有关“扮演上帝”等议题的宗教问题；涉及到基因决定论、医学目的等的哲学问题；涉及到R&D资源分配、伦理审查制度的政策管理问题；涉及到生命科技立法和执法的法律问题；国与国之间的资源争夺与合作问题；生命科学研究和评价中的伦理学问题等。在这些问题中，伦理、社会和法律问题是相互十分复杂地交织在一起的，而不是简单的堆积，其中伦理问题处于核心地位。国际学术界一个基本的共识是：对伦理问题的认识及解决的好坏，直接影响着其他社会和法律问题的理解和解决。所谓生命伦理问题是指生命科学的研究及其成果的应用、医疗保健中的治疗和预防决策都涉及应该做什么和应该如何做的问题。 “应该做什么”或“该不该做”为实质性伦理问题，“该如何做”为程序伦理问题。其中，前者是生命伦理的根本问题，在生命科学研究和医疗实践所面临的道德难题中，追问最多的一个问题就是“该不该做”。例如：是否应该开展生殖性克隆技术研究？是否允许人与动物的嵌合体？该不该为了达到增强后代的记忆力（或身高）的目的而干预生殖细胞系的基因呢？人类是否应该为了科学研究而在14天内毁掉一个胚胎呢？该不该为了民族和国家的利益而强行采集珍贵的人类遗传样本呢？对于这些实质性伦理问题认识和解决的好坏直接关乎到对程序伦理问题及其他社会和法律问题的认识和解决。“应当如何做”是主要指技术和管理层面的措施，例如，在基因治疗中怎样保证受试者的权益、如何预防不良的事件，用于研究的人类胚胎干细胞应该通过什么样方式获得，伦理审查委员会应该如何权衡人体试验中的“风险”与“受益”，应该如何符合伦理地开展“治疗性克隆研究”。“该不该做”与“如何做”的问题是紧密联系在一起。当反对某项研究或治疗的实质性伦理成立时，在程序上，下一步的任务就是如何制定严格的措施来达到此目的；而当赞成某项研究或治疗的实质性伦理成立时，在程序上，下一步的任务就是在技术层面和管理层面上如何做好的问题。生命伦理问题触及关于生命、人和社会之间的根本价值观念，其中最重要的包括生命观、安全观和公平公正观。１.生命观：生命科学技术使人干预和改变生物体与生命的自然本性，触及到生命观的核心。例如，人类胚胎干细胞实验提出的重要伦理问题是早期胚胎究竟是不是“生命”？“生命”是什么？一个人何时成为一个“人”？对这些问题的回答并不那么简单，不同宗教、文化价值的人有不同的答案。人类胚胎干细胞实验的反对者认为，胚胎干细胞来自早期胚胎，而从胚胎中提取干细胞必定会损毁胚胎，胚胎就是生命，就是人。因此，研究胚胎干细胞就是“毁灭生命”，甚至无异于“杀人”。以布什政府为代表的美国保守派就是这样的观点。这样的观点立足于他们的生命观。在他们看来，卵子受精的一刹那，就是生命的开始。而赞成胚胎干细胞研究的人则认为，胚胎干细胞只是胚泡中的内细胞群，没有滋养层的支持，不可能独立发育成胎儿，所以它们并不是胚胎。与生命观紧密联系的是人的尊严问题。生命是神圣的，敬畏人的生命体现了对人的生命尊严的维护和尊重。例如，在人类胚胎干细胞研究中，天主教人士就认为，为了销毁人类胚胎而制造人类胚胎，这是对人类尊严的严重侵犯。２.安全观：这是贯穿于生命伦理各个领域的一个问题，像转基因食品安全性，基因治疗、干细胞的安全性问题等。安全性是由于技术的不完善或可能的负面效果带来的，但它不仅仅是技术问题，该不该应用、如何应用技术还是一个伦理和社会问题。例如，对于转基因作物和食品，尽管转基因食品可能会与天然食品同样安全，但并不能排除它们的安全隐患，事实上现在没有一个政府或联合国组织会声称转基因食品是完全安全的。如何对待和使用转基因作物与食品，不同国家的态度和做法是不同的，如美国和欧洲国家，起作用的就是伦理态度。对于安全性问题，需要根据“不伤害”的伦理原则制定技术安全性标准、安全性规程。３.公平和公正观：生命科学的发展对公平和公正提出了严重的挑战，例如，在研究资源的分配、研究受益分享和风险承担等方面，带来了面向大众还是少数人或利益集团等尖锐的问题以及各国怎样分享利益等复杂问题。其他重要的伦理、社会和法律问题还包括对生物技术对环境和生态系统的影响问题、生物技术产品使用者的知情权问题，生物技术应用中的隐私和歧视问题、生物技术对专利权的挑战问题等。对于这些问题必须做出伦理上的辩护，常常需要多学科的辩护，在此基础上制定相应的规则和法律。（二）治理——解决生命伦理问题的机制现代生命伦理涉及的领域广泛（如人类基因组计划、基因治疗、人类干细胞研究、克隆技术、辅助生殖、转基因作物与食品等），而且每一个领域中，伦理问题与社会和法律问题缠绕在一起，影响面广，几乎涉及到社会的方方面面：科学界、医疗界、学术界（哲学、法学等）、政府、私人团体、公司、公众等，各方在解决这些问题都有自己各自的立场和利益，这给问题的解决带来一定的难度。而且，随着国际科技交流和合作的深入发展，生命伦理问题成为一个跨国界和跨文化的议题。根据国际趋势，解决涉及不同意见和观点、影响到各个方面的重要议题，越来越多是采取治理（governance）的方式，即通过各种相关利益者参与的方式，解决共同关心的问题。“治理”一词在20世纪90年代以来得到广泛的应用。英文中“治理”一词源于拉丁文和希腊文，原意为“控制”、“引导”和“操纵”。长期以来它与“统治”（government）等同使用，主要是指政府的合法化的指挥和控制行为。90年代以来，学者们赋予了“治理”一词新的含义，与自上而下的“统治”一词明显不同。罗茨（R.Rhodes）在“新的治理”一文中指出：治理意味着“统治的含义有了变化，意味着一种新的统治过程，意味着有序统治的条件不同于以前，或以新的方法来统治社会。” 按照全球治理委员会（The Commission on Global Governance）1995年给出的权威定义：“所谓治理是各种公共的或私人的个人和机构管理其共同事物诸多方式的总和。它是使相互冲突的或不同的利益得以调和并采取联合行动的持续过程。这既包括有权迫使人们服从的正式制度和规则，也包括各种人们同意或认为符合其利益的非正式的制度安排，它有四个特征：治理不是一套规则，也不是一种活动，而是一个过程；治理过程的基础不是控制，而是协调；治理既涉及公共部门，也包括私人部门；治理不是一种正式的制度，而是持续的互动”。与统治相比，治理是一种内涵更为丰富的现象。它既包括政府机制，但同时也包含非正式、非政府的机制。治理的实质在于，它强调的是机制，强调的是不同社会角色为了共同目标的协调行为，而不只是自上而下的权威和制裁，强调非正式的合作、协调，同行的监督、公众参与等方式。科学与治理议题从上世纪末本世纪初开始在欧洲兴起，出现了一系列着作，［７］它指的是以各种方式或机制把有关不同利益者带到一起，以使科学技术为保护和促进人民的幸福和安康服务为目的，管理科学技术带来的变化的所有决策过程。在治理的思想下，对于涉及不同意见和观点的生命伦理问题可以采取“伦理治理”（Ethical Governance）的解决方式[10]，即以各种方式或机制把政府、科研机构、医院、伦理学家（包括法律专家，社会学家等）、民间团体和公众带到一起，发挥其各自的作用，相互合作，共同解决面临的生命伦理问题以及社会和法律问题。这种机制的核心是坚持科学性与民主性的统一。根据国际经验，从国家层面看，生命科学技术的伦理治理机制包括：（1）通过全球对话，建立共同的伦理准则；（2）制定伦理准则和法律法规；（3）加强决策服务的科学咨询；（4）设立伦理审查；（5）促进公众参与。1.通过全球对话，建立共同的伦理准则生命伦理是人类共同面临的问题，解决这些问题有赖于全球对话，使国际社会建立一些共同的认识基础和评价标准。事实上，国际上形成的一些伦理准则已成为各国公认的准则。例如，1948年颁布的《纽伦堡法典》为“二战”后人体实验的开展提供了最重要的伦理指南。1963年由世界医学协会发布的《赫尔辛基宣言》更是将《纽伦堡法典》细则化，此后不断更新的《赫尔辛基宣言》反映了新时期国际社会对医学研究的伦理要求。1978年，由美国政府发表的《贝尔蒙报告》所倡导的“尊重”、“有利/不伤害”和“公正”原则被多数国家采纳。1993年世界医学理事会（CIOMS）和世界卫生组织在日内瓦制订的《涉及人类受试者的生命医学研究国际伦理准则》（2002年修订）成为指导各国制定相关伦理审查办法的指南。虽然对一些复杂问题，各国并不能很快地达成一致意见，